本发明专利技术涉及作为药物，特别是用于治疗和/或预防铁缺乏症状及缺铁性贫血，的铁(Ⅲ)配合物化合物及含有它们的药学组合物。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗和预防铁缺乏症状及缺铁性贫血的FeO I I)配合物化合物序论本专利技术涉及铁(ΙΙΙ)-β-酮酰胺配合物化合物及包含它们的药学组合物，其用于作为药物，特别用于治疗和/或预防铁缺乏症状及缺铁性贫血。
技术介绍
背景铁是几乎所有生物体的必需微量元素并且对于生长和血液形成而言特别重要。铁代谢的平衡主要地是在这样的水平上调节从老化红细胞的血红蛋白回收铁和十二指 肠吸收在食品中的铁。释放的铁经肠吸收，特别地通过特殊转运体系(DMT-1，铁运输蛋白(Ferroportin),转铁蛋白，转铁蛋白受体)，在血流中输送并且经此导入相应的组织和器官。元素铁在人体中非常重要，尤其是用于氧转运，摄氧，细胞官能例如线粒体电子传输，和最终用于能量代谢。人体平均包含4至5克的铁，其存在于酶、血红蛋白和肌红蛋白中，且以铁蛋白和血铁黄蛋白的形式存储或者储备铁。约一半的铁(约2克)以在红细胞的血红蛋白中结合的血红素铁形式存在。由于这些红细胞具有仅仅有限的寿命(75至150天)，新的红细胞不得不连续地形成并且老的红细胞被消除(每秒新形成超过2百万个红细胞)。这一高的再生能力借助于巨噬细胞实现，巨噬细胞吞噬性地吸收和溶解老化红细胞且可以由此循环其中包含的铁用于铁代谢(Eisenhaushalt)。以这种方式提供红细胞生成所需要的大部分铁,约25毫克/天。成年人每天的铁需要量在每天O. 5至I. 5毫克，小孩和孕妇每天需要2-5毫克的铁。每天的铁损失，例如由于皮肤和上皮细胞的脱落，是比较轻微的，在妇女的例如月经出血期间出现增加的铁损失。通常，失血可以显著地减少铁代谢，因为每2毫升的血液损失约I毫克的铁。在健康的成年人中正常的约I毫克的每日铁损失通常通过每天的食品摄入来补充。铁代谢通过再吸收调节，存在于食品中的铁的再吸收速率为6-12 %，和在缺铁症的情况下至多25%。再吸收速率通过生物体根据铁需要量和铁存储量来调节。在此情况下，人类生物体利用二价和三价的铁离子。铁(III)化合物通常溶于胃(如果PH足够酸性的话)且因此能供再吸收利用。铁的再吸收在上部的小肠中通过粘膜细胞进行。在该方法中，三价的非血红素铁最初在肠细胞膜中还原成Fe (II),例如通过高铁还原酶(ferrireductase)(与该膜相关的十二指肠细胞色素b)，以致其然后可以通过转运蛋白DMTl ( 二价金属运载体I)输送入肠细胞。与此不同，血红素铁无变化地经细胞膜进入肠上皮细胞。在肠上皮细胞中，铁被储存在铁蛋白中作为储存的铁或通过转运蛋白铁运输蛋白被以结合到转铁蛋白的方式释放入血液。铁调素在这个过程中起到了中心作用，因为它是铁吸收的重要调节齐U。通过铁运输蛋白输送进血液的二价铁通过氧化酶(血浆铜蓝蛋白，亚铁氧化酶)转化成三价铁，其然后借助于转铁蛋白被输送到生物体中的相关位点(参见例如“Balancingacts molecular control of mammalian iron metabolism”. M. W. Hentze,Cell 117,2004,285-297)。哺乳动物组织不能主动分泌铁。铁的代谢作用主要通过铁调素(Hepcidin)经由细胞释放来自巨噬细胞、肝细胞及肠细胞的铁而控制。在病态情况下，降低的血清铁含量导致降低的血红素量，降低的红细胞产生和因而导致贫血。贫血的外部症状包含疲劳、苍白，与降低的专注能力。贫血的临床症状包括低血清铁含量(血铁过低)、低血红素量、低血细胞比容水平，与降低的红细胞数量、降低的网织红细胞和升高的可溶性转铁蛋白受体值。铁缺乏症状或铁贫血通过供应铁而治疗。在此情况下，铁取代经口途径或通过静脉铁给药而发生。此外，为促进红细胞形成，红细胞生成素或其它刺激红细胞生成的物质也可用于治疗贫血。·贫血通常归因于营养不良或低铁饮食或不平衡的低铁营养习惯。此外，贫血是由于降低或差的铁吸收而发生，例如，因为胃切除或诸如克隆氏症的疾病。此外，铁缺乏症会因为增加的血液损失而发生，诸如，因为受伤、强烈的月经出血或捐血。此外，青少年及儿童成长阶段及于孕妇的增加铁需求是已知的。因为铁缺乏症不仅导致降低的红细胞形成，而且亦因此导致组织的差的氧供应，此会导致上述症状，诸如，疲劳、苍白、降低的专注力和特别是在青少年，导致对于认知发展的长期负作用，高度有效且良好耐受性的治疗特别有吸引力。经由使用依据本专利技术的Fe(III)配合物化合物，可通过经口施加而有效地治疗铁缺乏症状及缺铁性贫血，而无需承受传统制备物，Fe(II)铁盐，诸如，FeSO4，的极大的副作用可能性，其通过氧化应激而造成。差的顺应性，此通常是铁缺乏症状不能充分消除的原因，可因而被避免。现有技术众多用于治疗铁缺乏症状的铁配合物由现有技术得知。极大比例的所述配合物是由聚合物结构所构成。大部分的所述配合物是铁-多醣配合物(W020081455586、TO2007062546、TO20040437865、US2003236224、EP150085)。由此领域恰恰在市场上具有可获得的药物(诸如，美多弗(Maltofer)、韦诺弗(Venofer)、福因杰(Ferinject)、载福林(Dexferrum)、弗路莫斯托(Ferumoxytol))。此类聚合物配合物的另一大部分包括铁-肽配合物(CN101481404、EP939083、JP02083400)。在文献上还描述结构上是衍生自诸如血红素、叶绿素、姜黄素及肝素的大分子的Fe 配合物化合物(US474670、CN1687089、Biometals, 2009，22，701-710)。此外，低分子量的Fe配合物化合物也描述于文献。大量的所述Fe配合物化合物包含羧酸及氨基酸作为配体。在此情况下，特别在于天冬氨酸盐(US2009035385)及柠檬酸盐(EP308362)作为配体。含有衍生苯基苯胺基团作为配体的Fe配合物化合物也描述在此方面(ES2044777)。此外，由单体糖单元或单体和聚合物单元的组合物所组成的Fe配合物化合物在已经记载在文献中(FR19671016)。羟基吡喃酮-及羟基吡啶酮-Fe配合物化合物也描述于文献(EP159194、EP138420、EP107458)。相对应的5环系统，羟基呋喃酮Fe配合物化合物，也类似地经描述(W02006037449)。此外，铁-环戊二烯基配合物也描述于文献(GB842637)。此外，作为Fe配体的β -酮酰胺也描述于文献。但是，所述化合物未被提议或用作药物，特别是用于治疗铁缺乏症状的药物。它们是酮酰胺结构单元，其是铁载体的成分(JACS，2008，130，2124-2125)。此外，六齿型铁气杆菌素配合物(Inorg. chem. 2006,45,6028-6033)被描述。此外，具有β _酮酰胺结构单元的三脚Fe配体揭示于文献(Inorg.chem. 1990,29,4096-9)。此外，于酰胺或酮上载有芳香族基团且以Fe(III)配合物化合物存在的作为Fe配体的 β -酮酸胺描述于文献(Journal of the Chemical Society of Pakistan, 1991,13,79-83 ；Indian Journal of Chemistry,1981,20A,372-4；Jo本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：T·巴克，W·布尔，S·布克哈特，M·布格特，C·坎利尼，F·迪伦贝格尔，F·芬克，P·盖泽，A·卡洛格拉基斯，S·迈耶，E·菲利浦，S·赖姆，D·西贝尔，J·施密特，K·施瓦茨，
申请(专利权)人：维福国际股份公司，
类型：
国别省市：
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