用于治疗缺铁性贫血的铁糊精化合物制造技术

治疗缺铁性贫血的铁－糊精化合物，包含重量平均分子量等于或低于３，０００道尔顿且数均分子量高于或等于４００道尔顿的氢化糊精，其与羟基氧化铁稳定的缔合。由于糊精的分子量必须狭窄，本发明专利技术的另一个重要特征是具有最高分子量的糊精的１０％部分具有低于４，５００道尔顿的重量平均分子量，且该糊精的９０％部分具有低于３，０００道尔顿的分子量。进一步重要的是具有最低分子量的１０％部分具有３４０道尔顿或更高的重量平均分子量。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新的铁糊精化合物并涉及其制备方法。本专利技术进一步涉及铁糊精在制备治疗人或家畜的缺铁性贫血的药物组合物中的应用。
技术介绍
从全球来看，缺铁性贫血已经被描述为最普遍的人类病理状况之一，可能是最普遍的人类病理状况。除非采取合适的预防措施，在现代农场喂养的猪和其它家养动物中缺铁性贫血也是问题。虽然缺铁性贫血通常可以通过口服给药包含铁的制剂被预防或治愈，但是在许多情况下优选应用可肠胃外给药的铁制剂来避免口服给药的生物利用度变化和确保有效的给药。因此，用于肠胃外应用，即指皮下、肌内或静脉内给药的包含铁的制剂，已经被兽医或人类医生从业者使用了很多年。虽然各种包含铁的物质已经被使用或被建议作为抗缺铁性贫血的肠胃外可注射用制剂的组分，但是如今最普遍可接受的制剂是那些包含与葡聚糖缔合的羟基氧化铁(或氢氧化铁)的结合产品。葡聚糖是由微生物肠系膜样明串珠菌(Leuconostoc mesenteroides)产生的聚合的碳水化合物。尽管葡聚糖在许多方面是理想的化合物，但是它也有缺点，即在人体内其仅以有限的程度代谢。此外，当肠胃外给药时，葡聚糖会引起过敏反应。用于肠胃外注射的包含铁的制剂显然应该满足若干需求，包括用于血红蛋白合成的铁的易得性，无局部或全身副作用以及使得在环境温度有令人满意的贮藏期限的储存稳定性。通常理想的是口服给予铁制剂，因为对于接受者这是最方便的。在口服给予铁制剂后频繁遇到的缺点是消化不良。良好的铁制剂应该在胃肠道中以受控方式向机体提供铁，以便提供通过肠上皮吸收的足够的铁，并且不应该对消化有这样的不利影响。GB1,076,219公开了用于预防或治疗缺铁性贫血的包含铁、低分子量糊精或葡聚糖和山梨醇的复合物的制备方法。US4927756公开了铁葡聚糖化合物的制备过程，其中葡聚糖的分子量为2000-4000。进一步陈述的是分子量低于1000Da的葡聚糖和糖类在反应条件下分解，产生毒性产物。WO9900160公开了由重量平均分子量为700-1400和数均分子量为400-1400道尔顿的葡聚糖与羟基氧化铁稳定缔合构成的铁葡聚糖。公开的铁葡聚糖复合物使过敏副作用的发生数减少。另外的已知用于治疗缺铁性贫血的铁制剂例如铁-蔗糖和铁-葡糖酸盐化合物。这些化合物与铁结合的不紧密，结果是游离Fe3+离子的浓度较高，当肠胃外给予时其增加了铁化合物的毒性，并且当口服给予时会导致消化障碍。已有描述，在Banthu人中缺铁性贫血的发生率很低，而铁过载的相对发生率较为频繁。作为谷物稀粥饮食在铁锅中传统制备的结果，铁主要通过饮食供给。尽管还没有提供直接的证据，但是人们假设铁被胃的酸性介质溶解，与来自水解的饮食淀粉的糖混合，然后被传输至小肠，在那里富含糖和铁的食物团被中和以形成铁的可溶性碳水化合物复合物。这些可溶性铁糖复合物能容易地被传送和被肠道吸收，而没有观察到粘膜阻碍。(Spiro和Saltman.Polynuclear complexes of Iron andtheir biological ImplicationsStructure and bonding，第116-156页)。不管上面提及的关于铁产品制备的方法，理想的是提供可用于制备治疗或预防缺铁性贫血的组合物的制剂的铁化合物，此铁化合物不提供固有的与葡聚糖相关的问题。
技术实现思路
本专利技术的目标是提供用于治疗缺铁性贫血的新的铁制剂，此制剂满足所有下面的要求-当口服给予时，铁在肠内吸收的高度有效性，而不引起消化问题；-以在肠内容易吸收的方式提供铁；-当肠胃外给予时铁的高度有效性，而没有由Fe3+的高局部浓度引起毒性的风险；-与过敏反应无关；-包含大量铁；-能够形成包含大量铁的所述铁制剂的稳定的溶液，此溶液满足药物组合物的基本需求，即能被灭菌，优选通过高压灭菌，并且在环境温度经长期储存其是稳定的。本专利技术出乎意料地实现了，即本专利技术的铁糊精化合物迎合所有上面的需求。按照本专利技术，提供铁(III)-糊精化合物。糊精化合物是通过水解淀粉制备的。糊精是主要通过α-1，4-糖苷键连接在一起的葡萄糖单元构成的糖类。糊精通常是通过淀粉的解聚作用制备的，利用已知的解聚方法，例如酸、碱或酶。取决于起点的淀粉，其也包含位于聚合葡萄糖链的支化点的少量α-1，6-糖苷键。因此糊精也可以包含相似低比例的α-1，6-糖苷键。通过调整解聚淀粉的条件，能够促进断裂α-1，4-糖苷键或α-1，6-糖苷键，这样键的这些类型之间的比例在起始的淀粉和制备的糊精之间不同。淀粉和糊精的特性之一是它们的胶凝性质。与葡聚糖相比，淀粉与高等糊精甚至在适当的浓度就胶凝化，这使得处理更加困难。淀粉和糊精的胶凝性质可以通过水解降低分子量来降低，然而，水解不应该太广泛，因为已知当与铁在缔合复合物中结合时，糖和小糊精会引发毒性问题。优选地水解淀粉直到它不与碘形成强有色的复合物。水解至这一程度的淀粉的溶液包含在理想的分子尺寸范围内的大量的糊精，并且具有足够低的能允许容易和准确地处理溶液的粘度。按照本专利技术，淀粉的分子量优选是通过酸水解形成的，利用强无机酸例如硫酸、磷酸或盐酸。盐酸是水解淀粉的优选酸。此外专利技术人认识到，理想的是纯化糊精至狭窄分子量分布，以便获得更均匀的铁-糊精复合物。因此，本专利技术的重要特征是将糊精水解至合适低的分子量，并且被分成狭窄范围的分子量，避免高分子量糊精和低分子糖类。按照本专利技术将与铁结合的糊精的重量平均分子量(MW)必须低于3000道尔顿，并且数均分子量(Mn)必须高于400道尔顿。糊精的分子量必须狭窄这一点是本专利技术的另一个重要特征，即最高分子量的糊精的10％部分具有低于4500道尔顿的平均分子量，并且90％的糊精具有低于3000道尔顿的分子量。另外重要的是10％部分的最低分子量具有重量平均分子量为340道尔顿或更高。在优选的具体实施方案中，最高分子量的糊精的10％部分具有低于4000Da的平均分子量，90％的糊精具有低于3000道尔顿的分子量，且10％部分的最低分子量具有重量平均分子量为800道尔顿或更高。本专利技术人出乎意料地发现，这种糊精部分具有足够低的粘度，其允许糊精溶液的容易和可靠的处理，并且进一步这种糊精部分以非常均一的尺寸提供与铁的缔合复合物。分级原则上可以利用已知分级低聚糖的方法来做，其适于分级成狭窄范围的分子量。这些方法包括色谱纯化、离子色谱方法和利用膜分离技术的纯化，其中通过膜方法纯化是优选的。尤其优选的是利用分离点在340-800道尔顿范围的膜的膜方法，被用来除去低分子量的糖类。与利用膜方法的分离相比，传统利用的基于沉淀的分级技术不是用于本专利技术的合适的分级技术，可能因为获得的糊精部分不会足够狭窄。所以，利用通过传统沉淀分级的糊精制备的铁糊精化合物不会具有本专利技术铁糊精化合物的有益性质。在与铁结合之前，除去糊精的还原能力。这可以通过将糊精的末端醛基氢化成醇来做到。这一还原可以利用公知的步骤进行。利用硼氢化钠的氢化是优选的。在氢化后，糊精的还原能力应该低于3.0％，利用铜氧化方法测定。纯化的和氢化的糊精作为水溶液与至少一种水溶性铁盐结合；向得到的溶液中加入碱以形成氢氧化铁，并加热得到的混合物来将氢氧化铁转化成羟基氧化铁作为与糊精的缔合化合物。水溶性铁盐的优选的例子是氯化铁。该方法的优选具体实施本文档来自技高网...

【技术保护点】
铁糊精化合物，由与羟基氧化铁稳定缔合的氢化糊精构成，其特征在于所述氢化糊精的重量平均分子量（Ｍｗ）等于或低于３，０００道尔顿且数均分子量高于或等于４００道尔顿，其中具有最高分子量的所述氢化糊精的１０％部分具有重量平均分子量低于４，５００道尔顿，且９０％的该糊精具有低于３，５００道尔顿的分子量，并且其中具有最低分子量的所述氢化糊精的１０％部分具有重量平均分子量为３４０道尔顿或更多。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：HB安得里森，L克里斯坦森，
申请(专利权)人：法玛科思莫斯控股有限公司，
类型：发明
国别省市：DK[丹麦]