一种吡拉西坦合成新方法技术

本发明专利技术属于化学合成技术领域，具体涉及一种吡拉西坦合成新方法，其包括以下步骤：将4-氯正丁酸乙酯、甘氨酰胺盐酸盐、碱和醇类有机溶剂混合后，加热回流20～30小时，热滤，减压蒸除溶剂，残留物经重结晶、过滤和烘干得白色或类白色结晶，即为吡拉西坦；其中，4-氯正丁酸乙酯、甘氨酰胺盐酸盐与碱的摩尔比为1:（1.1～1.8）:（1.0～2.0）。该方法反应步骤简短、反应条件较温和、生产操作简便；且对环境友好，合成原料及溶剂廉价易得，适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术化学合成
，特别是涉及一种以4-氯正丁酸乙酯和甘氨酰胺盐酸盐为原料合成吡拉西坦的新方法。
技术介绍
吡拉西坦(Piracetam，商品名脑复康)，又称吡乙酰胺，化学名2_氧代_1_吡咯烷基乙酰胺，分子式C6HltlN2O2，分子量142. 16。吡拉西坦是中枢兴奋剂、临床上主要用于治疗记忆和思维障碍。该药对老年性记忆衰弱、脑动脉硬化、脑血管意外、脑外伤、癫痫后遗症以及一氧化碳、酒精和药物中毒所引起的记忆思维障碍，儿童智能低下及夜尿症都有一定疗效。 吡拉西坦合成方法有很多，主要合成路线有 I)吡咯烷酮法如以吡咯烷酮和氯乙酰胺为原料，氢化钠为缚酸剂，在二恶烷中反应制得批拉西坦(UCB, Societe Anon, (by Henri Morren). N-Carbamoy Imethy I lactams,Brit. 1039113, 1966)。但该工艺中，由于二恶烷价格昂贵，工业化生产尚有困难。徐云根在上述工艺的基础上，使用二甲基亚砜为溶剂，甲醇钠为缚酸剂，在相转移催化剂氯化卞基三乙基铵存在下，合成吡拉西坦(徐云根，杨春，华维一.吡拉西坦的一步合成新方法，中国医药工业杂志，1996，27 (2):54)。因溶剂回收困难，使得该路线成本较闻。又如，吡咯烷酮经氯甲基化制得N-氯甲基吡咯烷酮，经相转移催化氰基取代、氨解转化为卩比拉西坦(Surroca, A. ; Jose, J. 2-0xo-l-pyrrolidinylacetamide, Span.447347，1977. I. 16)。但该方法使用剧毒原料氰化钾和冠醚，对环境污染较大。2)甘氨酸法如英国专利1979年报道，甘氨酸经三甲基硅化，与r-氯化丁酰氯缩合，再经氯化、氨化和环合可转化为批拉西坦(PLIVA Pharmaceutical and ChemicalWorks Helm, Karl 0. A. -G. Improvement in or relating to processes for preparingN-substituted amide of 2-oxo-l-pyrrolidine, Brit. 1549754, 1979. 8. 8)。又如，甘氨酸的衍生物一氨基乙酰胺与丙烯酰氯作用，得到的产物再与二甲基氧硫甲叉环合制得吡拉西坦(Instituto Internacional Terapecltico S.A.N-Substituted 2-oxopyrroIidines,Span. 439188，1977. 3. I)。但是该类合成路线中，部分原材料不易购得，制约了工业化生产。3) 丁二酸法丁二酸容易转变为丁二酸酐和丁二酰亚胺。丁二酸酐与甘氨酸反应生成氨解产物，氨解产物经四氟硼酸钠还原，再经氨解转化为吡拉西坦(Mir Sder, J.N-Substituted lactams, Span. 455174, 1977. 10. 16)。由于用四氟硼酸钠作还原剂，价格昂贵，工业化生产规模难以扩大。丁二酰亚胺在金属钠作用下生成钠盐，其钠盐与氯代乙酰胺反应生成N-烷基化产物，烷基化产物电解还原即可得到吡拉西坦(PLIVATvomica Farmaceutskih I Kemijskih Proizvoda, 2-oxopyrrolidine N~alkanoic acidannides, Japan. 116463，1977. 9. 29)。由于电解还原在我国还处于研究阶段，该法生产成本较闻。
技术实现思路
本专利技术目的在于提供，该方法原料易得、操作简单、污染小、成本低，适合企业安全生产。为实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案 ，其包括以下步骤 将4-氯正丁酸乙酯、甘氨酰胺盐酸盐、碱和醇类有机溶剂混合后，加热回流20 30小时，热滤，减压蒸除溶剂，残留物经重结晶、过滤和烘干得白色或类白色结晶，即为吡拉西坦；其中，4-氯正丁酸乙酯、甘氨酰胺盐酸盐与碱的摩尔比为I: (I. I 1.8): (1.0 2.O)。具体的，所述的碱优选为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸氢钾等。所述的醇类有机溶剂可以为甲醇、无水乙醇、丙醇或异丙醇等。所述溶剂的用量按每I克4-氯正丁酸乙酯添加3 - IOml醇类有机溶剂计时，效果较好。本专利技术方法的合成工艺路线如下O OI!八+人 /NH2- HCIINH2Z '-Z 1 + 剂 < L -\JJL 回流Y、、'丽2O 和现有技术相比，本专利技术方法的有益效果1)反应步骤简短、反应条件较温和、生产操作简便；2)对环境友好，符合现代工业化生产理念；3)合成原料及溶剂廉价易得，适合进行大规模工业化生产；4)收率可达到59%，降低了生产成本。具体实施例方式以下以通过优选实施例对本专利技术工艺作进一步的详细说明，但本专利技术的保护范围并不局限于此。实施例I ，其包括以下步骤 将 30. 0g(0. 2mol)4-氯正丁酸乙酯、24. 3g(0. 22mol)甘氨酰胺盐酸盐、21. 2g(0. 2mol)碳酸钠和300ml无水乙醇加入到三口瓶中，加热回流20小时，稍冷却，热滤，减压蒸除溶剂无水乙醇，残留物经重结晶、过滤和烘干，得15. 9g白色结晶，即为吡拉西坦，收率55. 9%(以4-氯正丁酸乙酯计，下同)。实施例2 ，其包括以下步骤将 30. Og (0. 2mol)4-氯正丁酸乙酯、33. 2g (0. 3mol)甘氨酰胺盐酸盐、31. 8g (0. 3mol)碳酸钠和180ml无水乙醇加入到三口瓶中，加热回流25小时，稍冷却，热滤，减压蒸除溶剂无水乙醇，残留物经重结晶，过滤和烘干，得16. 5g白色结晶，即为吡拉西坦，收率58. 0%。实施例3 ，其包括以下步骤 将 30. 0g(0. 2mol)4-氯正丁酸乙酯、39. 8g(0. 36mol)甘氨酰胺盐酸盐、42. 4g(0. 4mol)碳酸钾和90ml无水乙醇加入到三口瓶中，加热回流30小时，稍冷却，热滤，减压蒸除溶剂无水乙醇，残留物经重结晶，过滤和烘干，得16. 8g类白色结晶，即为吡拉西坦，收率59. 1%。实施例4 ，其包括以下步骤 将 30. 0g(0. 2mol)4-氯正丁酸乙酯、24. 3g(0. 22mol)甘氨酰胺盐酸盐、25. 2g(0. 3mol)碳酸氢钠和300ml甲醇加入到三口瓶中，加热回流24小时，稍冷却，热滤，减压蒸除溶剂甲醇，残留物经重结晶，过滤和烘干，得15. Og类白色结晶，即为吡拉西坦，收率52. 8%。·实施例5 ，其包括以下步骤 将 30. 0g(0. 2mol)4-氯正丁酸乙酯、24. 3g(0. 22mol)甘氨酰胺盐酸盐、33. 6g(0. 4mol)碳酸氢钠和90ml丙醇加入到三口瓶中，加热回流28小时，稍冷却，热滤，减压蒸除溶剂丙醇，残留物经重结晶，过滤和烘干，得15. 2g类白色结晶，即为吡拉西坦，收率53. 5%。实施例6 ，其包括以下步骤 将 30. 0g(0. 2mol)4-氯正丁酸乙酯、24. 3g(0. 22mol)甘氨酰胺盐酸盐、16. 8g(0. 2mol)碳酸氢钠和90ml异丙醇加入到三口瓶中，加热回流20小时，稍冷却，热滤，减压蒸除本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种吡拉西坦合成新方法，其特征在于，包括以下步骤 将4-氯正丁酸乙酯、甘氨酰胺盐酸盐、碱和醇类有机溶剂混合后，加热回流20 30小时，热滤，减压蒸除溶剂，残留物经重结晶、过滤和烘干得白色或类白色结晶，即为吡拉西坦；其中，4-氯正丁酸乙酯、甘氨酰胺盐酸盐与碱的摩尔比为I: (I. I 1.8): (1.0 .2. O)。2.如...

【专利技术属性】
技术研发人员：刁文瑞，江正祥，宋振峰，于河先，王紫华，张峰，
申请(专利权)人：上海现代哈森商丘药业有限公司，
类型：发明
国别省市：