【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于有机合成，具体涉及一种伊曲康唑中间体顺式伊曲康唑活性酯的合成方法。
技术介绍
1、伊曲康唑(6，结构式如下所示)化学名为4-[4-[4-[4-[[顺-2-(2,4-二氯苯基)-2-(1h-1,2,4-三氮唑-1-甲基)-1,3-二氧环戊-4-]甲氧基]苯基]哌嗪-1-基]苯基]-2-[(1rs)-1-甲丙基]-2,4-二氢-3h-1,2,4-三氮唑-3-酮，为三唑类高效广谱抗真菌药。近年来研究发现，伊曲康唑具有潜在抑制血管内细胞增生的作用，可用于肿瘤的治疗(cn101711156a)。
2、
3、伊曲康唑有3个手性碳原子8个手性异构体，商业上可得到的异构体是1,3-二氧环戊烷呈顺式构型的4个异构体，即2r4s2’s、2r4s2’r、2s4r2’s、2s4r2’r，中国药典、欧洲药典上收录的伊曲康唑是这四个异构体的混合物。由于1,3-二氧环戊烷呈顺式的伊曲康唑在生物活性与毒性无明显差异，各国药典收录的伊曲康唑是1,3-二氧环戊烷呈顺式，
4、顺式活性酯(1,3-二氧环戊烷连接的三氮唑片断与磺酯酯片断呈顺式)是合成伊曲康唑重要中间体，文献(cn104774195a)合成方法如下：三唑酮(2)与光学纯3-氯1,2-丙二醇(7-a、7-b)反应得氯代产物(8-a、8-b)，与苯甲酸钠进行酯化反应得苯甲酸酯(9-a、9-b)，碱催化水解后得醇(10-a、10-b)，最后与对甲苯磺酰氯进行磺酰化反应得顺式活性酯(1-a、1-b)。该路线合成活性酯，原料光学纯3-氯1,2-丙二醇不易得，合成步
5、us20130102614a1报道的合成路线是三唑酮(2)与光学纯1-对甲磺酸甘油酯反应直接得到活性酯(1)，虽然该合成路线短，但光学纯的1-对甲苯磺酸甘油酯质量差，不易得到，市场价格高，不利于工业生产。
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7、专利cn101391994a合成路线是顺式溴代酯(10)与三氮唑(11)在碱和催化剂作用下在有机溶剂中缩合得二氧环戊醇(4)，该合成路线虽然短，但顺式溴代酯价格高且不易得到，限制了该合成路线的使用。
8、
9、基于此，亟待研究和开发生产成本低廉、合成步骤少的伊曲康唑活性酯的合成方法。
技术实现思路
1、本专利技术目的在于克服现有技术缺陷，提供一种新型伊曲康唑中间体顺式伊曲康唑活性酯的合成方法。该方法具有原料易得、生产成本低、合成步骤少，劳动低的特点，极具工业化价值。
2、为实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：
3、一种伊曲康唑活性酯的合成方法，其将三唑酮(2)与甘油(3-a)或环氧丙醇(3-b)缩合得到(2-((1h-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基)-2-(2,4-二氯苯基)-1,3-二氧环戊-4-基)甲醇(4，以下简称二氧环戊醇)，再与磺酰氯反应得到顺式磺酸-(2-((1h-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基)-2-(2,4-二氯苯基)-1,3-二氧环戊-4-基)甲醇酯(1，以下简称活性酯)。具体包括如下步骤：
4、1)惰性气体如氮气、氩气等氛围下，化合物2三唑酮与化合物3-a甘油或化合物3-b环氧丙醇在酸性环境及溶剂作用下进行缩酮反应，获得化合物4中间体二氧环戊醇；
5、2)化合物4中间体二氧环戊醇与化合物5-a对甲苯磺酰氯或化合物5-b甲磺酰氯在碱性环境以及催化剂和溶剂存在条件下反应，生成相应的伊曲康唑活性酯1-a、1-b；合成路线如下所示：
6、
7、具体的，步骤1)中，环氧丙醇或甘油用量为起始原料三唑酮摩尔量的1.3～1.7倍，优选为1.5倍。
8、进一步的，步骤1)中，所用的酸为对甲苯磺酸、甲磺酸、三氟乙酸等强酸中的一种或多种，优选为对甲苯磺酸，酸的用量为三唑酮摩尔量的1.3～1.7倍，优选为1.5倍。步骤1)中，反应温度为50～100℃，优选为70～80℃，反应时间为4～6小时，优选为5小时。
9、具体的，步骤2)中，对甲苯磺酰氯或甲磺酰氯用量为三唑酮摩尔量的0.9～1.1倍，优选为1.0倍。
10、进一步的，步骤2)中，催化剂选用4-二甲氨基吡啶，催化剂用量为三唑酮摩尔量的0.015～0.025倍，优选为0.02倍。步骤2)中，所用的碱为三乙胺、二异丙胺、三异丙胺等有机胺中的一种或多种，优选为三乙胺，碱用量为三唑酮摩尔量的0.9～1.1倍，优选为1.0倍。
11、进一步的，步骤2)中反应温度为30～60℃，优选为40～50℃，反应时间为6～10小时，优选为8小时。步骤1)和步骤2)中，所用溶剂为甲苯、氯苯、三氯甲烷等中的一种或多种，优选为甲苯。
12、和现有方法相比，本专利技术合成方法具有如优点：
13、1)本专利技术选用廉价易得的甘油或环氧丙醇(3)作为起始原料，而不是3-氯-1,2-丙二醇(7)或对甲苯酸甘油酯，有利于降低生产成本；用甘油或环氧丙醇可直接得到二氧环戊醇(4)，缩短了工艺过程，提高了收率，减少了反应步骤和生产成本。3-氯-1,2-丙二醇得到的中间体是二氧环戊氯(8)，还要再进行酯化、水解才能得到能得到二氧环戊醇(4)，增加了反应步骤和生产成本；1-对甲磺酸甘油酯虽然合成路线短，但原料价格高，质量差，不适合工业生产；
14、2)现有文献方法反应步骤多，消耗酸碱量大，苯甲酸钠作为工艺废物排放，环境污染大；本专利技术方法反应步骤少，原子利用率高，酸碱消耗量少，环境污染小；
15、3)本专利技术两步反应选用同一种溶剂，中间体二氧环戊醇不从溶液中拿出，减少了溶剂消耗，有利于劳动保护和环境保护；
16、4)本专利技术方法具有原料易得、生产成本低、合成步骤少，劳动低等特点，极具工业化价值。
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1.一种伊曲康唑活性酯的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
2.如权利要求1所述伊曲康唑活性酯的合成方法，其特征在于，步骤1）中，环氧丙醇或甘油用量为三唑酮摩尔量的1.3~1.7倍。
3.如权利要求1所述伊曲康唑活性酯的合成方法，其特征在于，步骤1）中，所用酸为对甲苯磺酸、甲磺酸、三氟乙酸中的一种或多种，酸的用量为三唑酮摩尔量的1.3~1.7倍。
4.如权利要求1所述伊曲康唑活性酯的合成方法，其特征在于，步骤1）中，反应温度为50~100℃，反应时间为4~6小时。
5.如权利要求1所述伊曲康唑活性酯的合成方法，其特征在于，步骤2）中，对甲苯磺酰氯或甲磺酰氯用量为三唑酮摩尔量的0.9~1.1倍。
6.如权利要求1所述伊曲康唑活性酯的合成方法，其特征在于，步骤2）中，催化剂选用4-二甲氨基吡啶，催化剂用量为三唑酮摩尔量的0.015~0.025倍。
7.如权利要求1所述伊曲康唑活性酯的合成方法，其特征在于，步骤2）中，所用的碱为三乙胺、二异丙胺、三异丙胺中的一种或多种，碱用量为三唑酮摩尔量的0.9~1.1倍。p>
8.如权利要求1所述伊曲康唑活性酯的合成方法，其特征在于，步骤2）中反应温度为30~60℃，反应时间为6~10小时。
9.如权利要求1所述伊曲康唑活性酯的合成方法，其特征在于，步骤1）和步骤2）中，所用溶剂为甲苯、氯苯、三氯甲烷中的一种或多种。
...【技术特征摘要】
1.一种伊曲康唑活性酯的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
2.如权利要求1所述伊曲康唑活性酯的合成方法，其特征在于，步骤1）中，环氧丙醇或甘油用量为三唑酮摩尔量的1.3~1.7倍。
3.如权利要求1所述伊曲康唑活性酯的合成方法，其特征在于，步骤1）中，所用酸为对甲苯磺酸、甲磺酸、三氟乙酸中的一种或多种，酸的用量为三唑酮摩尔量的1.3~1.7倍。
4.如权利要求1所述伊曲康唑活性酯的合成方法，其特征在于，步骤1）中，反应温度为50~100℃，反应时间为4~6小时。
5.如权利要求1所述伊曲康唑活性酯的合成方法，其特征在于，步骤2）中，对甲苯磺酰氯或甲磺酰氯用量为三唑酮摩尔量...
【专利技术属性】
技术研发人员：王英利，孙威，孟建升，蒋俊春，唐秋玲，刘砺，韦威，郜勇嘉，赵冬华，李恩会，
申请(专利权)人：上海现代哈森商丘药业有限公司，
类型：发明
国别省市：
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