一种高纯度曲克芦丁的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种高纯度曲克芦丁的制备方法，其将甲醇、高纯芦丁、三乙胺和环氧乙烷混合后，在温度70℃

【技术实现步骤摘要】
一种高纯度曲克芦丁的制备方法


[0001]本专利技术属于有机合成
，具体涉及一种高纯度曲克芦丁的制备方法。

技术介绍

[0002]《中华人民共和国药典》2015年版二部中 (以下简称中国药典2015版) ，曲克芦丁是以7, 3
′
, 4
′‑
三羟乙基芦丁为主的羟乙基芦丁混合物，是一种毛细血管保护药。7, 3
′
, 4
′‑
三羟乙基芦丁，化学名称为3', 4', 7
‑
三[O
‑ꢀ
(2
‑
羟乙基)
ꢀ‑5‑
羟基黄酮
‑
3]‑
芸香苷。2015年版中国药典对曲克芦丁原料药含量规定为按无水物计算, 含曲克芦丁不得少于80.0% (供口服用) 和88.0% (供注射用)。曲克芦丁具有效果好、安全性高、价格低廉等优点。众所周知，杂质是引起药品不良反应的主要因素, 因此提高药品纯度, 降低杂质含量, 具有重要的临床意义。
[0003]目前，除了一些特殊制备方法可以实现含量达98.0%以上曲克芦丁的少量制备外, 适合工业化生产的工艺仅有几篇专利报道。李思等人采用先将芦丁进行羟乙基化反应制备成纯度较高的7
‑
单羟乙基芦丁，然后继续对7
‑
单羟乙基芦丁进行羟乙基化，将得到的粗品曲克芦丁通过树脂脱盐或大孔树脂除杂，最终得到含量大于98.0%的曲克芦丁。付平国等人先利用碱提酸沉法从槐米中提取芦丁粗品，甲醇溶解后,，加入两次氨水、EDTA和亚硫酸氢钠反应液，活性炭脱色，过滤后，真空减压回收甲醇，出现大量晶体，常压条件下与甲醇、催化剂保温反应2小时后，冷却结晶，板框压滤后分离干燥，得到产品曲克芦丁纯度达99%。李孝常等人公开了一种高纯度曲克芦丁的制备方法，芦丁与环氧乙烷在碱性催化剂的条件下进行羟乙基化反应时，在某一节点上进行特定的络合反应，使芦丁分子中裸露的5
‑
羟基和4
‑
羰基得以掩蔽，然后进行后段醚化，充分反应后加酸水解，精制后得到纯度很高的注射用曲克芦丁。姜玉钦等人公开了一种高纯度曲克芦丁的制备方法，通过乙酰化保护、脱保护反应获得高纯度芦丁，然后利用具有稳定弱碱性的3代聚酰胺
‑
胺 (polyamidoamine, PAMAM) 树枝状聚合物为催化剂，研究了制备高纯度曲克芦丁的新工艺，纯度达到98.6%。
[0004]然而，上述现有技术中存在芦丁的纯化步骤多，使用溶剂消耗量大且毒性较强，高纯度曲克芦丁的制备工艺都较复杂且收率较低，不能真正运用到规模化放大生产中。针对这些技术缺陷，亟待研究和开发合成工艺简化、操作简单，溶剂毒性小且价廉易得、收率高，适合规模化生产的曲克芦丁制备工艺。

技术实现思路

[0005]本专利技术目的在于克服现有技术缺陷，提供高纯度曲克芦丁的制备方法。该方法工艺简单，使用溶剂廉价易得，毒性小，绿色环保，制备所得曲克芦丁纯度大于99%，收率大于88%，适合规模化大生产。
[0006]为实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：一种高纯度曲克芦丁的制备方法，其将溶剂甲醇、原料高纯芦丁、催化剂三乙胺和环氧乙烷混合后，在温度70℃
‑
100℃、压力0.2
‑
0.3 MPa的条件下进行反应，取样液相检测
三羟乙基芦丁峰面积最大时结束反应（一般需要反应3
‑
5小时），经脱色、结晶、洗涤，得曲克芦丁粗品。
[0007]本专利技术方法的反应式如下所示。
[0008]具体的，上述的制备方法中，以重量份计，可以将3
‑
5份甲醇、1份高纯芦丁、0.01
‑
0.02份三乙胺和0.5
‑
0.6份环氧乙烷进行混合。
[0009]进一步的，脱色具体为：反应结束时，加入0.02
‑
0.04份的药用炭，加热至80～90℃回流50
‑
70min进行脱色。
[0010]进一步的，结晶具体为：脱色结束后，经过滤器把料液转移至结晶罐。待料液温度降到18～30℃，加入适量冰醋酸调pH（酸度）至5.2～6.8，搅拌结晶4
‑
5 h，停止搅拌，固液分离，滤饼用甲醇淋洗，即得曲克芦丁粗品。
[0011]上述高纯度曲克芦丁的制备方法中，所述曲克芦丁粗品可以经下述步骤进行精制纯化：1）精制溶解：以重量份计，将3
‑
4份95%甲醇、0.3
‑
0.5份异丙醇、0.7
‑
0.9份纯化水加入反应罐中，投入1份曲克芦丁粗品及0.03
‑
0.04份药用炭，控制罐内温度80～90℃、压力0.1～0.2MPa条件下搅拌保温50
‑
70min以使物料溶清，经过滤器把料液压入结晶罐；2）精制结晶：待结晶罐内料液温度降到18～30℃，加入适量冰醋酸调pH至5.2～6.8，搅拌结晶4
‑
5 h，停止搅拌，固液分离，滤饼用甲醇淋洗，得高纯度曲克芦丁湿品，干燥后得高纯度曲克芦丁干品。
[0012]进一步的，步骤2）所述干燥具体为：将高纯度曲克芦丁湿品置于真空干燥机，在温度110～120℃、真空度
‑
0.06～
ꢀ‑
0.092MPa条件下保温2
‑
3小时，得高纯度曲克芦丁干品。
[0013]上述高纯度曲克芦丁的制备方法中，所述高纯芦丁经下述步骤纯化获得：以重量份计，将1份粗品芦丁（含量95%以上）投入反应釜中，加入4
‑
6份乙酸乙酯
‑
甲醇混合溶液、0.02
‑
0.05份药用炭，在80
‑
90℃回流脱色50
‑
70min，经过滤器转入盛有0.5
‑
0.8份饮用水的结晶罐中，于18
‑
30℃搅拌结晶4
‑
6小时，离心，滤液回收利用，滤饼使用饮用水淋洗后于100
‑
110℃干燥4
‑
6小时，得到含量大于98%的高纯芦丁。
[0014]进一步的，乙酸乙酯
‑
甲醇混合溶液中，乙酸乙酯和甲醇的体积比可以为2
‑
3：1.5，优选为2.5：1.5。
[0015]本专利技术针对现有技术存在的缺陷，通过优化提纯及合成工艺来简化操作，筛选毒性小且价廉易得的溶剂，制备出高纯度曲克芦丁，同时更能保护生产人员健康。较其它现有技术，本专利技术工艺已实现百公斤级大生产，产品质量纯度得到中国标准物质研究院的国家
级确认，并已运用到曲克芦丁标准品标定，国内流通使用的标准品均为此方法生产后，提供与中国标准物质研究院进行标准品制作，从而有力保证了曲克芦丁标准品的市场供给，具有较大的社会价值。
[0016]本专利技术高纯度曲克芦丁的制备工艺简单，投入较少，使用溶剂廉价易得，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种高纯度曲克芦丁的制备方法，其特征在于，将甲醇、高纯芦丁、三乙胺和环氧乙烷混合后，在温度70℃
‑
100℃、压力0.2
‑
0.3 MPa的条件下进行反应，取样液相检测三羟乙基芦丁峰面积最大时结束反应，经脱色、结晶、洗涤，得曲克芦丁粗品。2.如权利要求1所述高纯度曲克芦丁的制备方法，其特征在于，以重量份计，将3
‑
5份甲醇、1份高纯芦丁、0.01
‑
0.02份三乙胺和0.5
‑
0.6份环氧乙烷混合。3.如权利要求2所述高纯度曲克芦丁的制备方法，其特征在于，脱色具体为：反应结束时，加入0.02
‑
0.04份的药用炭，加热至80～90℃回流50
‑
70min进行脱色。4.如权利要求3所述高纯度曲克芦丁的制备方法，其特征在于，结晶具体为：脱色结束后，经过滤器把料液转移至结晶罐，待料液温度降到18～30℃，加入适量冰醋酸调pH至5.2～6.8，搅拌结晶4
‑
5 h，固液分离，滤饼用甲醇淋洗，即得曲克芦丁粗品。5.如权利要求1所述高纯度曲克芦丁的制备方法，其特征在于，曲克芦丁粗品经下述步骤进行精制纯化：1）精制溶解：以重量份计，将3
‑
4份95%甲醇、0.3
‑
0.5份异丙醇、0.7
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0.9份纯化水加入反应罐中，投入1份曲克芦丁粗品及0.03
‑
0.04份药用炭，控制罐内温度80～90℃、压力0.1～0.2MPa条件下搅拌保温50
...

【专利技术属性】
技术研发人员：邵冠儒，孙威，张坤阳，洪笑，郭莉，
申请(专利权)人：上海现代哈森商丘药业有限公司，
类型：发明
国别省市：