【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及有机合成，具体涉及一种配体化合物的合成方法。
技术介绍
1、金属和类金属正常环境下和其他原子以配位或共价键的方式键结，高度真空环境下例外。络合物中的配体主宰了中心金属的活性，而中心金属的活性也受配体本身被替换的速度、配体的活性等因素影响。
2、手性脯氨醇类咪唑配体可以合成许多高活性、高立体选择性的氮杂环卡宾金属络合物催化剂，将其广泛地用于不对称催化有机化学反应中，立体选择性可以达到很好的控制。这将展现它们在医药、生物和化工等领域的广阔应用前景，从而成为金属有机化学的前沿研究课题。因此，合成基于l-脯氨醇的手性咪唑卡宾前体分子将为新型氮杂环卡宾金属配合物的制备提供了更好的选择，有利于得到更好的不对称催化活性。
3、
4、目前合成化合物8，化学名称(s)-(2-(甲氧基二苯基甲基)吡咯烷-1-基)(1-甲基-1h-咪唑-2-基)甲酮，主要方案有将目标分子在酰胺基断开，分别合成两端中间体分子，再经缩合反应制备。左侧以甲基咪唑为原料经过取代，水解，酰化等多步反应才能与脯胺醇进行缩合反应，最后经甲基化得到化合物8。
5、期刊文献org.biomol.chem.,2017,15,2422-2435公开了一条合成化合物8的路线：
6、由1-甲基-1h-咪唑为起始物料，在三乙胺，乙腈做溶剂，-30℃下滴加氯甲酸乙酯，滴毕再升至室温反应12-16h，反应毕，抽滤，滤饼经过多次乙醇洗涤，合并乙醇蒸干后得到1-甲基-1h-咪唑-2-羧酸乙酯，收率为50-60％；1-甲基-1h-
7、存在的缺陷为：①在关键中间体1-甲基咪唑-2-羧酸中，需要大量溶剂洗涤，且收率较低，三废产量较大；②在(s)-(2-(羟基二苯基甲基)吡咯烷-1-基)(1-甲基-1h-咪唑-2-基)中存在酰化中间体步骤，生产中会产生大量有毒气体so2；③该路线中存在多次萃取步骤，使得路线三废产量巨大，且收率偏低，不利于工业生产。
8、期刊文献j.am.chem.soc.2010,132,26,8858–8859公开了另一条合成化合物8的路线：
9、由1-甲基-1h-咪唑为起始物料，thf作溶剂，koh作用下，通入co2，并加入金属催化剂[(ipr)aucl]，25℃下反应15h，反应毕，再加入醋酸调节ph＝5-6，就得到路线关键中间体1-甲基咪唑-2-羧酸，收率为90％左右；在1-甲基咪唑-2-羧酸制备中，路线后续合成步骤与上述路线几乎相同，最终得到目标产物(s)-(2-(甲氧基二苯基甲基)吡咯烷-1-基)(1-甲基-1h-咪唑-2-基)甲酮。
10、存在的缺陷为：路线二在制备中间体1-甲基咪唑-2-羧酸时虽然产率很高，但其使用的金属催化剂[(ipr)aucl]较贵，使得生产成本大大提升，且后续存在重金属超标的问题。
11、针对上述工艺在合成带有羰基集团的咪唑结构存在的问题，重新设计新路线来突破上述困难，是非常有必要的。
技术实现思路
1、有鉴于此，本专利技术的目的在于提供一种新型催化配体的合成方法，即从源头上重新合成咪唑结构，开发得到一条简洁高效、成本低廉的合成路线，能够解决现有技术中存在的上述不足之处。
2、为解决上述技术问题，本专利技术提供了一种制备关键中间体(化合物5)的方法，以及由该中间体5制备化合物8的方法。
3、本专利技术提供的化合物5的制备方法，具体为，在氨气的作用下，由乙二醛、甲胺及乙醛酸反应制备1-甲基咪唑-2-羧酸，
4、
5、包括步骤为：先加入乙二醛，分批加入甲胺，通过控制物料比例和反应温度能够很好的控制单胺乙醛选择性，将多余的乙二醛蒸出，然后再氨化，最后加入乙醛酸成环得到。
6、所述乙二醛与甲胺的摩尔比范围为(2.5-10):1。所述甲胺为分批加入，6：3：1重量比加入，至少分3次。所述乙二醛和甲胺反应结束后，蒸掉多余的乙二醛。所述乙二醛反应在0.05-1.0mpa下进行。
7、本专利技术采用一锅法制备2-甲基咪唑-2-羧酸，采用甲苯结晶纯化，收率95.5-99.0％。
8、本专利技术上述反应在催化剂存在的条件下进行，所述催化剂为氧化锌等。
9、本专利技术上述反应温度为50～100℃。
10、本专利技术上述化合物5经缩合反应进一步制备化合物7，
11、
12、所述缩合试剂可以为hatu、hctu,hbtu等，缩合反应在超声条件下进行。
13、所述缩合反应在碱存在的条件下进行，所述碱为有机碱，如dipea等。
14、所述缩合反应的温度为25～35℃。
15、所述缩合反应缓慢滴加(s)-2-(羟基二苯基甲基)吡咯烷-1-基，滴加时间在5-12小时。
16、甲基咪唑-2-羧酸与(s)-2-(羟基二苯基甲基)吡咯烷-1-基在反应的过程中，会面临(s)-2-(羟基二苯基甲基)吡咯烷-1-基分子间的氨基和羟基反应产生杂质，本专利技术比较成功的解决了这类技术难题，取得了显著地技术效果。
17、本专利技术上述化合物7经过甲基化反应制备化合物8，
18、
19、所述甲基化试剂为碘甲烷等。所述甲基化反应在碱存在地条件下进行，所述碱为无机碱，如nah等。
20、本专利技术上述制备工艺在有机溶剂存在地条件下进行，所述有机溶剂为甲苯或二甲基乙酰胺等。
21、本专利技术的有益效果是：该工艺安全环保，反应不使用过多有机溶剂，且一锅法就可制得中间体析出1-甲基咪唑-2-羧酸，且收率可观，乙二醛的一个醛基和甲胺反应后，生成乙醛甲胺，避免了二甲胺和二胺的生成，纯度非常高。后续步骤采用缩合反应制得了(s)-(2-(羟基二苯基甲基)吡咯烷-1-基)(1-甲基-1h-咪唑-2-基)甲酮，省去酰化步骤。减少了有毒气体so2的产生。该工艺收率较高，成本低，便于工业化生产，具有一定经济价值。
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1.一种化合物5的制备方法，其特征在于，由乙二醛、甲胺反应后再通入氨气反应，最后与乙醛酸反应制备1-甲基咪唑-2-羧酸，
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述乙二醛与甲胺的摩尔比范围为(2.5-10):1。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述甲胺为分批加入，6：3：1重量比加入，至少分3次。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述乙二醛和甲胺反应结束后，蒸掉多余的乙二醛。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述乙二醛反应在0.05-1.0MPa下进行。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，反应在催化剂存在的条件下进行，所述催化剂为氧化锌。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，反应温度为50～100℃。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，化合物5经缩合反应进一步制备化合物7，
9.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述缩合试剂为HATU、HCTU或HBTU。
10.根据权利要求5所述
11.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述缩合反应的温度为25～35℃，超声下进行。
12.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，化合物7经过甲基化反应制备化合物8，
...【技术特征摘要】
1.一种化合物5的制备方法，其特征在于，由乙二醛、甲胺反应后再通入氨气反应，最后与乙醛酸反应制备1-甲基咪唑-2-羧酸，
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述乙二醛与甲胺的摩尔比范围为(2.5-10):1。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述甲胺为分批加入，6：3：1重量比加入，至少分3次。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述乙二醛和甲胺反应结束后，蒸掉多余的乙二醛。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述乙二醛反应在0.05-1.0mpa下进行。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，反应在催化剂存在的条件下进行，所述催化剂...
【专利技术属性】
技术研发人员：王俊华，王诗慧，李小华，周俊伟，陈笑敏，吴文斌，蓝玉明，陈成洁，
申请(专利权)人：浙江瑞博制药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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