本发明专利技术涉及用于治疗受抑制Sph激酶1影响的疾病的式(I)化合物及其生理学可接受的盐、衍生物、前药、溶剂化物、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、M1、M2、M3、M4、Y1、Y2、V、W、n、m和o具有权利要求1中给出的含义。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于治疗受抑制Sph激酶I影响的疾病的鞘氨醇激酶抑制剂及其生理学可接受的盐、衍生物、前药、溶剂化物、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物。
技术介绍
本专利技术的目的是发现具有有价值特性的新化合物，特别是能够用于制备药物的那些。本专利技术涉及化合物以及这些化合物用于治疗与磷酸鞘氨醇水平升高相关的疾病的用途，还涉及包含这些化合物的药物组合物。具体而言，本专利技术涉及式(I)化合物，其优选抑制酶鞘氨醇激酶1，该酶通过鞘氨醇的磷酸化调节磷酸鞘氨醇水平，本专利技术还涉及包含这些化合物的组合物以及应用这些化合物治疗疾病和不适(complaints)例如癌症、肿瘤形成、生长和传播、动脉硬化、眼部疾病、脉络膜新血管形成和糖尿病性视网膜病、炎性疾病、关节炎、神经变性、再狭窄、心脏病、伤口愈合或移植排斥的方法。特别是，本专利技术化合物适于治疗癌症疾病。磷酸鞘氨醇属于鞘脂类分子家族，除了作为细胞膜的结构单元的作用之外，其还作为细胞外和细胞内信号分子发挥重要功能。磷酸鞘氨醇(SlP)在细胞内由鞘磷脂形成，鞘磷脂最初断裂形成神经酰胺和鞘氨醇，并且后者被鞘氨醇激酶磷酸化。在迄今为止鉴定的两种鞘氨醇激酶中，鞘氨醇激酶I(SphKl)在血清SlP的形成中更为重要(Zemann等人，2006，Blood,第107卷，第1454页)。虽然神经酰胺和鞘氨醇诱导细胞死亡和细胞生长抑制(Kolesnick, 2002, J Clin Invest,第 110 卷，第 3 页;0gretmen 等人，2004，Nat RevCancer,第4卷，第604页)，但是磷酸鞘氨醇对细胞具有相反作用并且增加对凋亡的抗性、细胞生长和信使物质的释放，其促进组织以及肿瘤的灌注(Cuvilier等人，1996，Nature,第381卷，第800页；Perez等人，1997，Nat Med,第3卷，第1228页)。一方面是神经酰胺和鞘氨醇的比例并且另一方面是SlP对于细胞生长是决定性的，因此抑制SphK I不仅可以抑制促进生长的磷酸鞘氨醇的形成，而且增加抑制生长的分子神经酰胺和鞘氨醇的细胞浓度。由SlP触发的多重细胞效应是通过SlP的分泌及其结合至目前5种不同G-蛋白偶联受体(称为SlP1J促进的。信号传播接着通过多种G-蛋白(GpGtpG12m)而进行，这意味着很多不同的细胞信号传导途径被活化，所述细胞信号传导途径例如ERK或PI3K，其在癌症形成和生长中特别重要。此外，出版物数量的增加表明SlP在肿瘤血管生成中是一个重要因素。血管生成在肿瘤生长中是一个重要过程，通过血管生成，血管从已经存在的血管启动再形成，从而确保肿瘤营养物的供应。由于这个原因，抑制血管生成是癌症和肿瘤治疗的一个重要出发点(Folkman, 2007，Nature Reviews Drug Discovery,第 6 卷，第 273-286页)。SlP刺激内皮细胞的趋化活动并且诱导分化以产生多细胞结构(两者都是新血管形成的早期步骤)(Lee等人,1999, Biochem Biophys Res Commun,第264卷,第325页；Argraves等人，2004, J Biol Chem,第279卷，第50580页)。此外，SlP促进源于骨髓的内皮前体细胞迁移到新血管起始位点(Annabi等人，2003，Exp Hematology,第31卷，第640页)并且反式激活VEGF受体，VEGF是最重要的促血管生成因子之一，特别是在肿瘤生物学中更是如此(Tanimoto等人，2002, J Biol Chem,第277卷，第42997页；Endo等人，2002，J Biol Chem,第277卷，第23747页)。肿瘤血管生成中SlP活性的直接证据是通过使用特异性结合SlP的抗体的实验提供的。SlP抗体体外抑制内皮细胞的迁移和血管化，阻断体外和体内SlP依赖的促血管生成因子(例如VEGF、IL-8和IL-6 )的分泌，并且在小鼠异种移植物实验中显著降低乳、肺和卵巢肿瘤模型的生长(Vi sent in, 2006, CancerCell,第9卷，第225页)。此外，SlP还具有细胞内功能，例如活化转录因子NF-K B，其在癌症细胞凋亡抵抗中发挥重要作用(Xia等人，2002，J Biol Chem,第277卷，第7996页)。然而，还没鉴定出SlP的细胞内相互作用配偶体。由此可见，不同于一个同样可想到的通过药理学阻断细胞外受体引起对SlP促癌作用的的干预，抑制与负责SlP形成的酶SphKl也具有抑制SlP的细胞外活性的优势。该方法由Xia等人的研究支持(2000，Curr Biol,第10卷，第1527页)，其表明非致瘤性成纤维细胞是通过SphKl的异位表达而转化的，并且能在小鼠中形成肿瘤。因此，SphKl可以归为癌基因。在多种表达研究中，与健康组织相比，已经观察到脑、乳、肺、卵巢、胃、子宫、肾以及小肠和大肠的肿瘤组织中SphKl-mRNA浓度的增加(French等人，2003, CancerResearch,第 63 卷，第 5962 页；Johnson 等人，2005, J Histochem Cytochem,第 53 卷，第 1159 页；Van Brocklyn 等人，2005, J Neuropathol Exp Neurol,第 64 卷，第 695 页)。此外,SphKl表达的增加与患有多形性胶质母细胞瘤的患者更差的预后相关(Van Brocklyn等人，2005, J Neuropathol Exp Neurol,第 64 卷，第 6% 页)。SphKl在调节化学治疗剂诱导的癌细胞的凋亡中具有重要作用。因此，SphKl的过表达增强了乳腺癌、前列腺癌和白血病细胞对化学治疗剂(例如蒽环类、多西他赛、喜树碱或多柔比星)的耐药(Nava等人，2002，Exp Cell Res,第281卷，第115页；Pchejetski, 2005, Cancer Res 第 65 卷，第 11667 页；Bonhoure, 2006, Leukemia 第 20 卷，第95页)。已经表明SphKl存在的增加导致神经酰胺/SlP平衡移向S1P，其促进凋亡抵抗。其中可能的机制是通过SphKl抑制线粒体细胞色素C释放，其通常代表程序性细胞死亡的早期事件(Cuvilier 等人，2001，Blood,第 98 卷，第 2828 页；Bonhoure, 2006，Leukemia 第20卷，第95页)。相反，在多种适应证(例如白血病、乳腺癌、胶质母细胞瘤或前列腺癌)的肿瘤细胞模型中用siRNA特异性阻断SphKl的表达能够触发凋亡或增加化学治疗剂的功效(Bonhoure, 2006, Leukemia 第 20 卷，第 95 页；Taha 等人,2004, J Biol Chem,第 279 卷,第 20546 页；Taha 等人，2006，FASEBJ,第 20 卷，第 482 页；Van Brooklyn 等人，2005，JNeuropathol Exp Neurol,第 64 卷，第 695 页；Pchejetski, 2005, Cancer Res 第 65 卷，第 11667 本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：F·施蒂贝尔，D·维恩克，
申请(专利权)人：默克专利有限公司，
类型：发明
国别省市：
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