诱导T细胞死亡的表位制造技术

本发明专利技术涉及诱导T细胞死亡的表位，具体地，涉及诱导细胞死亡的表位和含有所述表位的多肽。还公开了诱导活化的T细胞死亡的化合物、制备针对所述表位的抗体的方法、鉴定与所述表位结合的化合物的方法、诱导活化的T细胞死亡的方法和含有所述化合物的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
诱导T细胞死亡的表位 本申请是申请日为2005年05月11日，申请号为200580023402. 2 (国际申请号为PCT/US2005/016441)，名称为“诱导T细胞死亡的表位”的专利技术专利申请的分案申请。相关的申请本申请要求2004年5月11日提交的美国临时申请系列号60/570，161的优先权，作为参考将其内容完整地在此弓IA。背景在治疗自体免疫疾病、移植排斥、过敏性疾病和T细胞来源的癌症中控制不需要的免疫应答是关键的。通过免疫抑制或通过免疫耐受性的诱导可以限制过度侵袭性的T细胞的活性。细胞凋亡被认为涉及维持免疫系统的适当功能和除去不需要的细胞，例如过度侵袭性的 T 细胞(Kabelitz 等(1993) Immunol Today 14, 338-340 ;和 Raff (1992)Nature356,397-399)。概述本专利技术涉及诱导T细胞死亡的表位。这些表位可用于，尤其是，选择结合这些表位的化合物。这样的化合物在治疗涉及过度侵袭性T细胞的疾病中是有用的。这种疾病的实例包括自体免疫疾病、移植排斥、过敏性疾病和T细胞来源的癌症。在一个方面，本专利技术的特征是分离的表位的三维构象。在活化的T细胞上的所述表位与配体的结合诱导细胞的死亡。这种表位被表示为(I)X1-X2-X3-X4-X5 (SEQ ID NO :I)，其中X1 是 Tyr、Trp、His 或 Met ;X2 是 Asp;X3 是 Ser、Phe、Pro、Glu 或 His ;X4是在动物中天然产生的任何氨基酸；以及X5 是 Pro、Tyr、His 或 Trp ;(2) X6-X7-X8-X9-X10 (SEQ ID NO : 2)，其中X6 是 Asp;X7 是 Tyr、Met、Asn、Trp 或 Phe ;X8 是 Phe 或 Leu;X9 是 Pro;以及Xltl 是 Glu;或者 (3) X11-X12-X13-X14 (SEQ ID NO : 3)，其中X11 是 Pro ；X12 是 Met ；X13 是 Glu 或 Ser ;以及X14 是 He。任何如上所述的表位可以是，例如，多肽、两个多肽的相互作用区域、糖(carbohydrate)部分、糖蛋白，或它们的任何构象的、功能的等同物。在另一个方面，本专利技术的特征是含有X1-X2-X3-X4-X5' X6-X7-X8-X9-X10,或Xn-X12-X13-X14的分离的多肽。在活化的T细胞上的所述多肽与配体的结合诱导该细胞的死亡。在一个实施方案中，所述多肽含有4到400个氨基酸(例如，4和400之间的任何整数，包括 4 和 400)。例如，所述多肽可以是 X1-X2-X3-X4-XJSEQ ID NO I), X6-X7-X8-X9-X10(SEQID NO 2) ,X11-X12-X13-X14(SEQ ID NO 3)、或 SEQ ID NO :4,6-18 和 20-22 的任何一个。“分离的表位”或“分离的多肽”是指基本上不含天然相关的分子的表位或多肽，即，它是至少75% (例如，75%和100%之间的任何数，包括75%和100% )的干重纯度的。可以通过任何适当的标准方法，例如，通过柱层析、聚丙烯酰胺凝胶电泳或HPLC分析来测定纯度。本专利技术的分离的表位或多肽可以从天然来源纯化、通过重组DNA技术或通过化学方法来制备。在另一个方面，本专利技术的特征是与上述表位之一结合的新的化合物。所述化合物可以是任何类型的分子，包括抗体，例如单克隆抗体。本专利技术的化合物可以用于检测本专利技术的表位和用于诱导活化的T细胞的死亡。制备抗体的方法也处在本专利技术的范围内。所述方法包括向受试者施用有效量的上述表位(例如，多肽)之一。所述抗体可以用于检测本专利技术的表位或用于诱导活化的T细胞的死亡。本专利技术特征还在于鉴定诱导活化的T细胞死亡的候选化合物(例如，单克隆抗体)的方法。所述方法涉及用测试化合物接触本专利技术的表位并测定所述测试化合物是否与表位结合。如果测试化合物与表位结合，它就是诱导活化的T细胞死亡的候选物。本专利技术进一步的特征在于通过用本专利技术的化合物接触活化的T细胞来诱导活化的T细胞死亡的方法。在另一个方面，本专利技术特征在于药物组合物，其含有药学上可接受的载体和(I)本专利技术的表位，例如多肽，或(2)与所述表位结合的化合物。本专利技术提供了用于治疗涉及过度侵袭性T细胞的疾病的组合物和方法，所述疾病例如自体免疫疾病、移植排斥、过敏性疾病和T细胞来源的癌症。在以下附随的说明中将阐述本专利技术的一个或多个实施方案的细节。根据详细的说明，本专利技术的其他特征、目的和益处将更为明显。本专利技术还涉及如下方面I.由X1-X2-X3-X4-X5表示的分离的表位的三维构象，其中在活化的T细胞上的所述表位与配体的结合诱导所述细胞的死亡，和X1 是 Tyr、Trp、His 或 Met ;X2 是 Asp ；X3 是 Ser、Phe、Pro、Glu 或 His ;X4是任何氨基酸；和X5 是 Pro、Tyr、His 或 Trp。2.包含X1-X2-X3-X4-X5的分离的多肽，其中在活化的T细胞上的所述多肽与配体的结合诱导所述细胞的死亡，和X1 是 Tyr、Trp、His 或 Met ;X2 是 Asp ；X3 是 Ser、Phe、Pro、Glu 或 His ;X4是任何氨基酸；和X5 是 Pro、Tyr、His 或 Trp。3.项2的多肽，其中所述多肽长度是5到1500个氨基酸。4.项3的多肽，其中所述多肽长度是5到150个氨基酸。5.项4的多肽，其中所述多肽长度是5到15个氨基酸。6.项2的多肽，其中所述多肽选自SEQ ID NO 4和6_13。7.项2的多肽，其中所述多肽是X1-X2-X3-X4-Xp8.抗体，其与具有项I的三维构象的表位结合并且诱导活化的T细胞死亡。9.项8的抗体，其中所述抗体是单克隆的。10.制备抗体的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的具有项I的三维构象的表位。11.鉴定诱导活化的T细胞的死亡的候选化合物的方法，所述方法包括使化合物与具有项I的三维构象的表位接触，其中所述化合物与所述表位的结合表明所述化合物是诱导活化的T细胞死亡的候选物。12.项11的方法，其中所述化合物是抗体。13.项12的方法，其中所述化合物是单克隆抗体。14.诱导活化的T细胞的死亡的方法，所述方法包括使活化的T细胞与项8的抗体接触。15.药物组合物，包括具有项I的三维构象的表位和药学上可接受的载体。16.药物组合物，包含项2的多肽和药学上可接受的载体。17.药物组合物，包含项8的化合物和药学上可接受的载体。18.由X6-X7-X8-X9-Xltl表示的分离的表位的三维构象，其中在活化的T细胞上的所述表位与配体的结合诱导所述细胞的死亡，和X6 是 Asp ；X7 是 Tyr、Met、Asn、Trp 或 Phe ;X8 是 Phe 或 Leu ；X9 是 Pro;和Xltl 是 Glu。19.包含X6-X7-X8-X9-Xltl的分离的多肽，其中在活化的T细胞上的所述多肽与配体的结合诱导所述细胞的死亡，和 X6 是 Asp ；X7 是 Tyr、Met、Asn、Trp 或 Phe ;X8 是 Phe 或 Leu ；X9 是 Pro;和本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：林荣华，张重男，
申请(专利权)人：艾比吉诺米克斯合作公司，
类型：发明
国别省市：