高对映体选择性制备(S)-泮托拉唑的方法技术

本发明专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一种高对映体选择性制备(S)-泮托拉唑的方法。其特征是：在手性试剂存在的情况下，不加任何有机碱，使用氧化剂直接氧化5-二氟甲氧基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]-硫基]-1H-苯并咪唑。本发明专利技术方法得到的(S)-泮托拉唑ee值可以达到100％。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一种高对映体选择性制备(S)-泮托拉唑的方法。
技术介绍
化合物(S)-泮托拉唑，(S)-5-二氟甲氧基-2-亚硫酰基]-IH-苯并咪唑及其药用盐描述于CN1822835A。泮托拉唑为质子泵抑制剂， 通过与胃壁细胞的H+-K+-ATP酶系统的两个位点共价结合而抑制胃酸产生的最后步骤，该作用呈剂量依赖性并使基础和刺激状态下的胃酸分泌均受抑制。S-泮托拉唑钠可以像埃索奥美拉唑一样作为质子泵抑制剂研究用于治疗与胃酸分泌紊乱有关的疾病如胃食管反流、胃炎、急性胃粘膜病变、胃溃疡、复合性胃溃疡、十二指肠炎、十二指肠溃疡等急性上消化道出血和佐-艾氏综合症。美国专利US5888535中描述S-泮托拉唑钠具有比外消旋体泮托拉唑钠和R型异构体更强的抑制胃酸分泌的作用。在一般意义上说，S-泮托拉唑钠可以在哺乳动物特别是人中用于预防和治疗与胃酸有关的疾病。国际专利申请W094/24867和W094/25028主张化合物(-)-和(+)-泮托拉唑用于治疗人类胃病的用途。所述的每一个立体异构体与各自其它的立体异构体相比具有药学优势。还描述了许多不同的立体异构体的可能的盐，特别优选的是钠盐。W096/17076和W096/17077描述了使用微生物进行选择性氧化硫醚或选择性还原砜类化合物，来获得单一对映体的亚砜类化合物的方法。已经发现在国际专利申请W094/24867中特别优选的(_)_或(S)-泮托拉唑钠盐， 其不能形成稳定储存的形式。在为了获得稳定的(-)_泮托拉唑口服剂型的尝试中，已经发现(S)-泮托拉唑的碱反应镁盐，特别是以水合物的形式，具有非常令人惊讶的稳定性质， 使它们在固体或口服剂型的用途中成为特别适合的候选。与(-)_泮托拉钠盐相比，它们具有相当大的改善的稳定性质。国际专利申请W004/013126描述了(S)-泮托拉唑镁及其水合物。国际专利申请W02005/070426、W02005/074929、US 2006/0216346 等公开了(S)-泮托拉唑钠盐及其镁盐的制备方法，专利中所说的水合(S)-泮托拉唑钠都是晶体形式。中国专利CN1312150公开了⑶-泮托拉唑镁二水合物和⑶-泮托拉唑钠水合物的合成，其制备的水合(S)-泮托拉唑钠结晶含水量在2% 12%之间。专利中公开其水合(S)-泮托拉唑钠结晶并不是一个稳定的形式，其在70°C下存放一周颜色变为褐色，并形成大量的分解产物。国际专利W02005070426、W02005074929、US20060216346 等公开了 S-泮托拉唑钠盐及其镁盐的制备方法。在上述公开的专利中泮托拉唑盐的制备方法均采用泮托拉唑在不同条件下和碱性盐进行反应。中国专利CN1717402(W02004/052881)描述了使用手性锆络合物或手性铪络合物制备S-泮托拉唑的方法。该方法是在(+)_或(-)-酒石酸衍生物和烷氧基锆(IV)或烷氧基铪(IV)存在下，选择性氧化硫醚合成S-泮托拉唑。中国专利CN1810803A描述了一种使用金属钛和手性二醇配体原位生产含钛催化剂，制备S-泮托拉唑。泮托拉唑单一对映体的制备方法在W092/08716、W096/27989、W091/12221、 W094/27988、CN1070489、CN1717402 等专利中有所描述，其中 W091/12221、W094/27988 和 W092/08716描述了直接将外消旋体的亚砜类化合物拆分成单一对应体的方法，W096/27989 和CN1070489采用的是手性氧化的方法，CN1717402采用的是选择性氧化法。在上述制备泮托拉唑单一对映体的公开专利中，主要有以下三种方法一是采用手性拆分试剂的方法对消旋体泮托拉唑进行拆分，拆分过程中的分离操作相当繁琐，原料利用率低(如W091/12221、W094/27988和W092/08716) ;二是采用生物化学的方法，使用生物酶来对泮托拉唑硫醚进行氧化或者对泮托拉唑砜进行还原，得到泮托拉唑的单一对映体，但是这种方法需要专门的实验装置和实验方法，相对过于繁琐和麻烦(如W096/17076 和TO96/17077);三是采用不对称氧化法，使用手性的辅基或者催化剂制备泮托拉唑的单一对映体，这种方法相对于前两者来说方便易行(如CN1157614A和CN1717402)。但是目前这种方法也有着明显的缺陷1)需要大量的特殊有机碱；这增加了成本和操作的复杂性。2)得到的(S)-泮托拉唑手性纯度纯度不够高。本专利技术公开了一种对映体选择性催化氧化方法制备光学纯对映体(S)-泮托拉唑的方法。本专利技术提供了一种简单的方法制备光学纯度对映体(S)-5-二氟甲氧基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-卩比啶基)甲基]亚硫酰基]-IH-苯并咪唑(简称(S)-泮托拉唑)的方法，即在手性试剂存在的情况下，不加任何有机碱，使用氧化剂直接氧化5- 二氟甲氧基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]-硫基]-IH-苯并咪唑。本专利技术方法得到的(S)-泮托拉唑 ee值可以达到100%。反应式如下权利要求1.一种制备(S)-泮托拉唑的方法，其特征是包括将手性配体、四异丙醇钛、泮托拉唑硫醚和过氧化氢异丙苯反应即得，其中手性配体为(IR，2S)-I-氨基-2-茚醇或(1S， 2R) -I-氨基-2-却醇。2.权利要求I的方法，其中泮托拉唑硫醚、手性配体、四异丙醇钛、过氧化氢异丙苯的摩尔比为1 0.5 I : O. I O. 5 I 3。3.权利要求2的制备方法，其中泮托拉唑硫醚、手性配体、四异丙醇钛、过氧化氢异丙苯的摩尔比为1 : I : O. 5 : 2. 32。4.权利要求I的方法，其中反应溶剂选自己烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、苯、甲苯、 二甲苯、氯苯、硝基苯、乙醚、叔丁基醚、二甲基甲酰胺、N-甲基卩比咯烷酮、乙腈的一种或几种。5.权利要求4的方法，其中反应溶剂是乙腈。6.权利要求I的方法，其中包括先加入手性配体和四异丙醇钛反应10到60分钟，再加入泮托拉唑硫醚和过氧化氢异丙苯反应。7.权利要求I的方法，还包括纯化，纯化方法为反应体系中先加入甲苯，然后加入氨水，合并氨水层，在冰水浴中用冰乙酸调PH到7. 5 8，再用乙酸乙酯萃取，合并有机层，旋蒸出乙酸乙酯，向得到的泮托拉唑游离体中加入乙酸乙酯搅拌使之溶解，然后滴加石油醚， 搅拌片刻析出固体再加入乙酸乙酯搅拌，过滤，真空干燥得(S)-泮托拉唑。8.一种制备(S)-泮托拉唑钠的方法，其特征是包括将权利要求I制备的(S)-泮托拉唑溶于乙腈中，然后加入NaOH溶液搅拌，蒸出乙腈，再加乙醚搅拌，过滤，干燥，即得。9.权利要求I的方法，其中反应温度为10°C到20°C。全文摘要本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一种高对映体选择性制备(S)-泮托拉唑的方法。其特征是在手性试剂存在的情况下，不加任何有机碱，使用氧化剂直接氧化5-二氟甲氧基-2--硫基]-1H-苯并咪唑。本专利技术方法得到的(S)-泮托拉唑ee值可以达到100％。文档编号C07D401/12GK102603716SQ20121009360公开日2012年7月25日 申请日期2012年3月31日 优先权日2012年3月31日专利技术者任请, 朱永洋, 朱雄本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：龙超峰，任请，谢称石，朱雄，朱永洋，
申请(专利权)人：广东华南药业集团有限公司，
类型：发明
国别省市：