含有泮托拉唑作为活性成分的剂型制造技术

描述了用于口服的含有泮托拉唑镁盐的剂型。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及医药
本专利技术描述了一种用于口服的泮托拉唑镁盐的剂型。本专利技术还涉及制备上述剂型的方法。
技术介绍
众所周知，包衣口服给药剂型，如具有肠溶包衣的含有酸不稳定活性化合物的片剂或丸剂，其中肠溶包衣穿过胃后，在肠中的碱性介质中快速溶解。这样的酸不稳定活性化合物的例子为酸不稳定的质子泵抑制剂(H+/K+ATP酶抑制剂)，特别是吡啶-2-基甲基亚硫酰基-1H-苯并咪唑类，例如在EP-A-0005129、EP-A-0166287、EP-A-0174726和EP-A-0268956公开的物质。由于它们的抑制H+/K+ATP酶的活性，因此，这些物质对于治疗由胃酸分泌增加引起的病症是非常重要的。可市售的这类活性成分的例子为5-甲氧基-2--1H-苯并咪唑(INN奥美拉唑)、5-二氟甲氧基-2--1H-苯并咪唑(INN泮托拉唑)、2-甲基亚硫酰基]-1H-苯并咪唑(INN兰索拉唑)和2-{-甲基亚硫酰基}-1H-苯并咪唑(INN雷贝拉唑)。由于在中性，特别是在酸性环境中这些物质非常容易降解，并生成深色的降解产物，因此，在此情况下口服时还需要保护活性成分使其免受酸的作用。对于高度酸不稳定的吡啶-2-基甲基亚硫酰基-1-H-苯并咪唑类来说，还必需将它们加工成它们的碱性盐，例如钠盐形式或与碱性物质在一起的片芯或丸剂。由于适合肠溶包衣的物质是那些具有游离羧基的物质，因此出现了这样的问题，即由于内部碱性介质的原因，肠溶包衣部分或完全溶解于其中，并且游离羧基促进了活性成分的降解。因此，需要在肠溶包衣层和碱性芯或丸剂之间提供一层分离的中间层(次包衣层)。在EP-A-0244380中提出，在应用肠溶包衣之前，用至少一层非酸性的、药物可接受的惰性的、水溶性物质或者在水中快速降解的物质对含有活性成分和碱性化合物或者碱性盐形式的活性成分进行包衣。这样一层或多层中间层具有pH-缓冲区域的作用，使从外部扩散进来的氢离子能够与从碱性芯扩散出去的氢氧根在此反应。为了提高中间层的缓冲能力，其提出向中间层中加入缓冲物质。在实践中，通过这种方法获得适度稳定的制剂是可能的。然而，为了避免因即使少量降解也可发生变色而产生的不美观的出现，需要制备较厚的中间层。另外，为了在制备过程中避免微量的水分，也需要付出大量的努力。在EP-A-0519365中，对于活性化合物泮托拉唑提出了基于采用水溶性中间层和肠溶包衣层包被的碱性芯原理的剂型，其中，通过使用聚乙烯吡咯烷酮和/或羟丙基甲基纤维素作为碱性芯的粘合剂，其稳定性得以提高。该文献还公开了使用较高分子量的聚乙烯吡咯烷酮作为粘合剂。EP-A-0342522公开了酸敏感的苯并咪唑类制剂，其中在碱性芯和肠溶包衣层之间存在中间层，该中间层仅由水微溶性的成膜材料，例如乙基纤维素和聚乙酸乙烯基酯和悬浮在其中的水微溶性的细颗粒的无机或有机材料，如氧化镁、氧化硅或蔗糖的脂肪酸酯组成。EP-A-0277741描述了具有用喷雾粉末包衣的核芯的球形颗粒，其包含低取代的羟基丙基纤维素和具有抗溃疡活性的苯并咪唑化合物。这些颗粒可以用肠溶包衣剂进行包衣。EP-A-1213015公开了一种具有延迟释放的质子泵抑制剂的口服药物组合物。如上述提到的现有技术显示，对于酸不稳定的活性化合物的口服给药剂型的制备需要技术复杂的方法。国际专利申请WO97/41114描述了一种吡啶-2-基-甲基亚硫酰基-1H-苯并咪唑类的镁盐的特别制备方法。此外，也通过实施例的方式描述了泮托拉唑的镁盐的制备方法。根据指示的分析数据，所制备的盐为无水的泮托拉唑镁盐。国际专利申请WO00/10995描述了泮托拉唑镁盐的二水合物。该文献还公开了与泮托拉唑本身或泮托拉唑钠的倍半水合物相比，泮托拉唑镁盐的二水合物具有提高的稳定性。专利技术描述本专利技术的目的是提供一种用于口服的泮托拉唑镁盐的剂型，所述剂型的制备不需要复杂的技术，既考虑了泮托拉唑具有的酸不稳定性，又以一种方式使泮托拉唑镁盐有效地用于人体，获得了最佳活性成分曲线以及作用曲线的方式。已发现泮托拉唑镁盐的口服剂型可用作延迟释放剂型，与相应的含有泮托拉唑钠相比，上述剂型在体外具有延长的溶解时间。从药代动力学观点可预期到泮托拉唑镁盐的口服剂型有临床上的缺陷，如与泮托拉唑钠口服剂型相比，泮托拉唑镁盐的口服剂型的开始作用延迟。令人惊奇的是，现在已经发现泮托拉唑镁盐的口服剂型具有出乎意料的活性成分的释放曲线和临床优势。因此，本专利技术一方面涉及一种包含泮托拉唑镁和药物可接受的赋形剂的口服剂型。令人惊奇的是，现在业已发现含有低分子量的聚乙烯吡咯烷酮作为赋形剂的泮托拉唑镁盐口服剂型，与现有技术的泮托拉唑镁盐的口服剂型相比，其显示了稳定性和显著地改善的活性成分的释放曲线。因此，本专利技术也涉及一种包含治疗有效量的泮托拉唑镁盐和低分子量的聚乙烯吡咯烷酮以及一种或多种其它的可适用的药物赋形剂的口服剂型。剂型，特别是指药物的剂型如片剂、包衣的片剂、多粒子状剂型如丸剂或在胶囊中的丸剂和微片剂或多单元片剂剂型(如WO96/01623中公开的剂型)。该剂型被有利地设计成使得泮托拉唑镁盐被释放或使其有效地被人体所利用，这样获得最佳活性成分的曲线，因此获得作用曲线。该多单元片剂的单元是指含有泮托拉唑镁盐的单独的单元，该单独的单元可以是小珠、粒子、颗粒或丸，本专利技术也称之为丸。可适用的剂型的例子公开在EP-A-0519365、EP-A-0244380、EP-A-1213015、EP-A-1105105、EP-A-1037634、EP-A-1187601和EP-A-1341528中。本专利技术的口服剂型优选是具有改进的活性成分的释放，特别是活性成分的延迟释放的剂型。特别优选的是肠溶包衣包衣的剂型，该剂型包括至少一层肠溶包衣，该层是稳定的，而且在酸性条件下不会释放活性成分，而在中性、特别是在肠中的碱性介质中可快速溶解。在本专利技术的实施方式中，根据本专利技术进一步优选的剂型除了含有所述肠溶包衣层外，还含有一层或多层中间层(次包衣层)。在本专利技术的另一个实施方式中，根据本专利技术的剂型包含至少一层肠溶包衣层，而不包含中间层。泮托拉唑为化合物5-二氟甲氧基-2--2-甲基]亚硫酰基]-1H-苯并咪唑]镁。本专利技术的泮托拉唑镁盐也可以以其水合物形式存在(如单水合物、倍半水合物或二水合物)。本专利技术的一个特别优选的水合物是泮托拉唑镁盐的二水合物，其化学名称为二-2-甲基]亚硫酰基]-1H-苯并咪唑]镁二水合物。泮托拉唑镁盐的合成在例如国际专利申请WO97/41114中进行了描述，并且在国际专利申请WO00/10995中公开了泮托拉唑镁盐的二水合物的合成。对于口服组合物来说，由于其在中性，并且特别是在酸性环境中极易降解，而产生高度变色的降解产物。因此，优选一方面要使泮托拉唑镁处于碱性环境中，并且，另一方面，保护其免于暴露在酸中。众所周知，具有肠溶包衣的含有酸不稳定活性成分的包衣的片剂或丸剂，其中肠溶包衣穿过胃后，在肠中的碱性介质中快速溶解。对于酸不稳定的泮托拉唑，优选将其加工成以其碱性盐的形式的，优选与碱性物质在一起的片芯或丸剂中。鉴于适合用作肠溶包衣的物质包含游离羧基，因此出现了一些问题，即由于内部碱性物质的原因，肠溶包衣部分或完全溶解于其中，并且游离羧基促进了活性成分的降解。因此本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于口服的泮托拉唑镁盐的剂型，其包括治疗有效量的泮托拉唑镁盐和药学上可接受的赋形剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：R迪特里希，I安斯泰特克莱因，M施勒，H尼，M哈特曼，S谢菲尔普罗伊斯，
申请(专利权)人：尼科梅德有限责任公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]