一种盐酸二甲双胍及其制剂的质量控制方法技术

本发明专利技术公开了一种盐酸二甲双胍及其制剂的质量控制方法，包含制备样品溶液、采用高效液相法对样品溶液进行分析和整理分析结果步骤，其中其中所述高效液相法的分析条件为：色谱柱：磺酸基阳离子交换键合硅胶色谱柱，流动相：2.3％磷酸二氢铵溶液，pH2.6，流速：1.0～1.7ml/min，进样浓度：2.5～10mg/ml，进样量：10～20μl，检测波长：218nm，柱温：20℃。采用该方法可以实现原料药/制剂供试溶液和破坏实验所得供试溶液中各有关物质的有效分离，进而认为该方法可以同时实现对原料药或制剂在制备、贮存过程中已经产生/潜在可能产生的已知杂质和未知杂质的有效质量控制，较现有技术公开的方法更具有普适性。

A Quality Control Method for Metformin Hydrochloride and Its Preparations

The present invention discloses a quality control method for metformin hydrochloride and its preparations, which includes preparation of sample solution, analysis and analysis of sample solution by high performance liquid chromatography, in which the analytical conditions of high performance liquid chromatography are as follows: chromatographic column: SULFONIC CATION EXCHANGE bonded silica gel chromatographic column, mobile phase: 2.3% ammonium dihydrogen phosphate solution, pH 2.6, Flow rate: 1.0-1.7ml/min, injection concentration: 2.5-10mg/ml, injection volume: 10-20ml, detection wavelength: 218nm, column temperature: 20 C. This method can effectively separate the related substances in the test solution of APIs/preparations and the test solution obtained from the destruction experiment. It is considered that this method can simultaneously realize the effective quality control of known and unknown impurities which have been generated/potentially generated during the preparation and storage of APIs or preparations. It is more universal than the method disclosed by the existing technology.

【技术实现步骤摘要】
一种盐酸二甲双胍及其制剂的质量控制方法
本专利技术属于药物分析领域，特别涉及一种盐酸二甲双胍及其制剂的质量控制方法。
技术介绍
糖尿病是一种因胰岛功能减退、胰岛素抵抗等原因引发人体内糖、蛋白质、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱的症状。最新的流行病学调查显示，在我国糖尿病病患逐年增长，其已经成为继心血管疾病之外的第二大非传染性疾病。盐酸二甲双胍(Metforminhydrochloride)，CAS：1115-70-4，属于双胍类化合物，具有降低血糖、降低三酰甘油、胆固醇、极低密度脂蛋白，增加纤维蛋白溶解的作用，临床用于成人单纯饮食控制及体育锻炼治疗无效的II型糖尿病的治疗，特别可以用于肥胖II型糖尿病的治疗，为临床首选用于治疗II型糖尿病的口服降糖药，常用剂型有口服常释片剂和口服缓释片剂。化学药品中有关物质的研究是药品研发过程中的一项重要内容，其包括对已知、未知杂质进行定性研究、定量研究，以及对相关检测方法的开发及方法学研究。规范地进行有关物质研究可以将杂质控制在安全、合理的限度之内，将直接影响到上市药品的质量及临床使用的安全性。现有的研究表明，基于化合物本身的化学性质，盐酸二甲双胍及其制剂在制备和贮存过程中易产生杂质，进而影响临床用药的安全性，各国药典均设定了检测方法考察盐酸二甲双胍原料药及制剂中有关物质的情况，并对有效成分和杂质的含量均有规定。盐酸二甲双胍常见有关物质现有技术公开了多种盐酸二甲双胍原料药及制剂中有关物质的检测方法。其中《中国药典》(2015年版)第二部公开了一种盐酸二甲双胍片有关物质的高效液相(HPLC)检测方法，采用以磺酸基阳离子交换键合硅胶为填充剂的分析柱，以1.7％磷酸二氢铵溶液(用磷酸调节pH值至3.0)为流动相，检测波长为218nm，其同时规定供试品溶液的色谱图中如有与对照品溶液色谱图中双氰胺峰保留时间一致的峰，按外标法以峰面积计算，不得超过盐酸二甲双胍标示量的0.02％，其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.2倍(0.1％)，其他杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的1.2倍(0.6％)。《日本药典》(JPXVII)和《美国药典》(USP41)也公开了同样的检测方法，其中《日本药典》公开的方法将分析柱的柱温设定为40℃，《美国药典》公开的方法将分析柱的柱温设定为30℃。中国专利CN104337811A公开了一种瑞格列奈-盐酸二甲双胍片有关物质的HPLC检测方法，该方法为：色谱柱：磺酸基阳离子交换键合硅胶CapcellPak5μSCXUG80A柱(4.6mm×150mm，5μm)，流动相：0.35mol/L(3.9％)磷酸二氢铵缓冲液(pH3.0)；检测波长为230nm，采用该方法可以对制剂中盐酸二甲双胍及有关物质进行质量控制。北方药学，张荣琴，2018，15(8)，P1，盐酸二甲双胍缓释片中双氰胺及有关物质的测定，文献公开了一种盐酸二甲双胍片有关物质的HPLC检测方法，该方法为：色谱柱：HypersilSCX柱(4.6mm×150mm，5μm)，流动相：0.43mol/L(4.7％)磷酸二氢铵缓冲液(pH2.5)；检测波长为218nm，采用该方法可以使盐酸二甲双胍与其杂质双氰胺分离度≥1.5。现有技术还公开了其他对盐酸二甲双胍原料药或制剂的HPLC检测方法，这些方法或采用梯度洗脱，或采用含有有机溶剂(如乙腈、甲醇等)的流动相体系，或采用其他填料的分析柱，这些方法均可以实现对盐酸二甲双胍原料药或制剂的质量控制。尽管现有技术公开的方法已经可以实现常规杂质的质量控制，但基于不同来源的原料药及其制剂各自的生产工艺及贮存条件等的多样性，其有关物质情况也相对存在多样性，此外，分析过程中还存在检测仪器和实验设备的差别，因此，具有针对性地寻找一种更具普适性的HPLC方法，以实现对盐酸二甲双胍原料药及制剂中相关的已知及未知杂质更好的定性和定量研究是现有技术仍待解决的技术问题。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术的不足，提供了一种盐酸二甲双胍及其制剂的高效液相(HPLC)质量控制方法，该方法较现有技术公开的方法更具有普适性，表现为：采用该方法可以实现各有关物质更好的分离，进而有利于实现对原料药或制剂中有关物质更准确的定量分析；在此基础上，该方法在破坏实验中进一步表现为可以实现对破坏实验中新产生未知杂质的有效分离，进而有利于实现对原料药或制剂在制备、贮存过程中潜在可能产生的未知杂质的有效质量控制。本专利技术的上述目的通过以下技术方案予以实现：一种盐酸二甲双胍及其制剂的质量控制方法，所述方法包含如下步骤：(1)制备样品溶液；(2)采用高效液相法对样品溶液进行分析；(3)整理分析结果；其中所述高效液相法的分析条件为：色谱柱：磺酸基阳离子交换键合硅胶色谱柱流动相：2.3％磷酸二氢铵溶液，pH2.6流速：1.0～1.7ml/min进样浓度：2.5～10mg/ml进样量：10～20μl检测波长：218nm柱温：20℃。本专利技术所述盐酸二甲双胍及其制剂的质量控制方法中，高效液相法所采用的流动相中磷酸二氢铵的浓度、流动相pH值、柱温及色谱柱是影响的检测效果的重要因素。具体的，所述高效液相法所采用的流动相中磷酸二氢铵的浓度和pH值均会影响检测效果；对于流动相中磷酸二氢铵的浓度而言，检测样品为原料药或制剂制备得到的供试溶液，当pH值保持不变时，低浓度的磷酸二氢铵流动相不能实现所有杂质的基线分离；特别的，采用各国药典报道的方法时，杂质1-甲基双胍峰未能实现有效分离，而采用高浓度的磷酸二氢铵流动相尽管可以实现较好的杂质分离度，但是其出峰时间较长进而影响检测效率；另外，专利技术人在实验中还偶然发现，当检测样品为破坏实验供试溶液时，采用较低浓度的磷酸二氢铵为流动相时，部分来源的原料药或制剂可以检测到新出现未知杂质峰，表明产品在制备、贮存中存在产生该未知杂质的潜在可能，进一步研究表明，而随着磷酸二氢铵浓度升高，未知杂质峰的分离度降低，当磷酸二氢铵浓度为2.8％时，未知杂质已与主峰完全重叠；综合检测效果和检测效率，专利技术人得出：当流动相中磷酸二氢铵的浓度为2.3％时，有利于实现检测对各供试溶液中杂质的最好分离，并具有较高的检测效率。如无特别说明，本专利技术中磷酸二氢铵的浓度均指代为质量百分比浓度。对于流动相的pH值而言，检测样品为原料药或制剂制备得到的供试溶液，当磷酸二氢铵的浓度保持不变时，低pH值的流动相容易损坏分析柱，缩短分析柱的使用寿命，而高pH值的流动相不能实现所有杂质的基线分离，且当检测样品为破坏实验供试溶液时，升高pH值会影响未知杂质与主峰的分离度，进而影响检测效果；专利技术人综合得出，当流动相pH值为2.6时，有利于实现检测对各供试溶液中杂质的最好分离。所述流动相的pH值可以采用本领域常见的有机酸或无机酸调节，如醋酸、磷酸、硫酸或盐酸等，优选磷酸。柱温同样是决定分离效果的重要因素之一，具体的，对于原料药或制剂制备得到的供试溶液，随着柱温降低杂质峰与主峰的分离度逐渐变大，但当检测样品为破坏实验供试溶液时，随着柱温降低未知杂质与主峰分离度有逐渐变小的趋势，直至重合；专利技术人综合得出，柱温为20℃条件分离效果最好。所述高效液相法所采用的磺酸基阳离子交换键合硅胶填料的色谱柱，本领域的技术人员可以理解，即便是同样本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种盐酸二甲双胍及其制剂的质量控制方法，其特征在于包含如下步骤：(1)制备样品溶液；(2)采用高效液相法对样品溶液进行分析；(3)整理分析结果；其中所述高效液相法的分析条件为：色谱柱：磺酸基阳离子交换键合硅胶色谱柱流动相：2.3％磷酸二氢铵溶液，pH 2.6流速：1.0～1.7ml/min进样浓度：2.5～10mg/ml进样量：10～20μl检测波长：218nm柱温：20℃。

【技术特征摘要】
1.一种盐酸二甲双胍及其制剂的质量控制方法，其特征在于包含如下步骤：(1)制备样品溶液；(2)采用高效液相法对样品溶液进行分析；(3)整理分析结果；其中所述高效液相法的分析条件为：色谱柱：磺酸基阳离子交换键合硅胶色谱柱流动相：2.3％磷酸二氢铵溶液，pH2.6流速：1.0～1.7ml/min进样浓度：2.5～10mg/ml进样量：10～20μl检测波长：218nm柱温：20℃。2.根据权利要求1所述的盐酸二甲双胍及其制剂的质量控制方法，其特征在于所述高效液相法的色谱柱为资生堂CAPCELLPAKSCXUG80(S5)色谱柱4.6mm×250mm,5μm。3.根据权利要求1所述的盐酸二甲双胍及其制剂的质量控制方法，其特征在于所述高效液相法的流速为1.0ml/min。4.根据权利要求1所述的盐酸二甲双胍及其制剂的质量控制方法，其特征在于所述高效液相法的进样浓度为5mg/ml。5.根据权利要求1所述的盐酸二甲双胍及其制剂的质量控制方法，其特征在于所述高效液相法的进样量为10...

【专利技术属性】
技术研发人员：程志伟，叶琼仙，刘玲，顾云，江璐琳，邓吉聪，
申请(专利权)人：广东华南药业集团有限公司，广东众生药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44