一种格列齐特缓释片及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种格列齐特缓释片及其制备方法，该缓释片包含格列齐特、山嵛酸甘油酯、亲水性材料、填充剂、润滑剂与药学上可接受的辅料，所述格列齐特、山嵛酸甘油酯和亲水性材料的质量比为1：(0.3‑0.6)：(0.8‑1.2)。该缓释片释药速率平稳，具有与原研药物相当的释放速率，且制备工艺简单，适合工业化大生产。

【技术实现步骤摘要】
一种格列齐特缓释片及其制备方法
本专利技术涉及医药
，特别是，涉及一种格列齐特缓释片及其制备方法。
技术介绍
糖尿病是一种以高血糖为特征的代谢性疾病，高血糖则是由于胰岛素分泌缺陷或其生物作用受损，或两者兼有引起。糖尿病时长期存在的高血糖，导致各种组织，特别是眼、肾、心脏、血管、神经的慢性损害、功能障碍。中国有超过9200万成年人患有糖尿病，还有1.5亿人是糖尿病的潜在患者，即大约每10名成年人中就有1名患有糖尿病，其中90％为2型糖尿病。现在对于2型糖尿病的治疗主要有胰岛素治疗、双胍类药物治疗、磺酰脲类药物治疗和噻唑烷二酮类治疗、减少碳水化合物吸收的药物治疗、醛糖还原酶抑制剂治疗等。格列齐特，化学名为1-(3-氮杂双环[3,3,0]辛基)-3-对甲苯磺酰脲，在三氯甲烷中溶解，在甲醇中略溶，在乙醇中微溶，在水中不溶，分子式C15H21N3O3S，分子量323.41，结构式如下：格列齐特属于第二代磺酰脲类降血糖药物，直接作用于胰岛β细胞，可以恢复胰岛素的早相分泌高峰，恢复胰岛素的生理性分泌模式。因此，格列齐特控制餐后血糖的上升，不会引起高胰岛素血症问题。格列齐特对于体重有良好的控制作用，还能明显降低甘油三酯和胆固醇。格列齐特由法国施维雅公司研制开发，于1972年最先在法国上市，目前以片剂，胶囊为主，格列齐特缓释剂型中均是在格列齐特中加入常规缓释制剂的辅料制备而成，其比例可高达40％，临床上应用广泛的格列齐特缓释制剂包括骨架片、膜控释片、缓释微丸等，其缓释释放机制主要还是传统的骨架型释药或膜控型释药。骨架型缓释片存在释药不均一、易发生突释或释药不完全的问题，而膜控型缓释制剂存在包衣膜老化，长期放置释药变慢等问题。且格列齐特自身的水不溶性的特性，在缓释过程中，在释放过程，增加了不确定性。山嵛酸甘油酯是由山嵛酸和甘油酯化得到的酯化物，在药品中可作为一种缓释材料。作为一种脂质缓释基质，山嵛酸甘油酯使用方便，可适用于直接压片、湿法制粒、干法制粒和热熔制粒等多种制备工艺，药物释放是通过不溶性骨架基质实现，从基质中扩散是药物释放的主要机制，可避免药物的突释效应等。中国专利ZL201310136470.6，由广东彼迪药业有限公司于2013.04.18申请，该专利公开了一种格列齐特片，其特征在于：由格列齐特固体分散体颗粒与药学上可接受的辅料直接压片而成；所述的格列齐特固体分散体颗粒按如下方法制备而成：将枸橼酸和聚醋酸乙烯酯在热熔挤出机中加热熔融，然后加入格列齐特熔融，将熔融液挤出制粒，格列齐特与枸橼酸的重量比为1:0.5-2，格列齐特与聚醋酸乙烯酯的重量比为1:1-5。中国专利ZL201710652866.4，由浙江康德药业集团股份有限公司于2017.08.02申请。该专利公开了一种格列齐特缓释片，由载药颗粒与药学上可接受的辅料混匀后压片而成，其特征在于，所述的载药颗粒按如下方法制备而得：将山嵛酸甘油酯加热至65-70℃熔融，然后保温过程中加葡甲胺搅匀，再加入格列齐特搅拌至熔融，冷却固化，制粒，其中格列齐特、山嵛酸甘油酯与葡甲胺的质量比为1:(1.5-4.5)：(0.1-0.3)。中国专利CN201910992482.6，由山东鲁抗医药股份有限公司于2019.10.18申请。该专利公开了一种格列齐特片(II)，其特征在于，由包括格列齐特、稀释剂、粘合剂、山嵛酸甘油酯和润滑剂的原料经流化制粒和压片制得。虽然现有技术已经公开了格列齐特缓释片，采用山嵛酸甘油酯作为缓释材料，但目前的制备工艺基本采用热熔技术，格列齐特熔点在165℃左右，高温易使其降解，中国专利ZL201710652866.4中虽报导加入葡甲胺等可降低格列齐特山嵛酸甘油酯混合物的低共融温度，但过多的辅料添加会容易造成副作用，且该方案最终使用的依然为熔融法。在实际生产中，热熔技术较为复杂，使用条件受限。其次，由于山嵛酸甘油酯为水难溶性材料，药物在12h时也难以释放完全。山嵛酸甘油酯为蜡质材料，熔融后性状发生改变，压片极易产生粘冲现象，且由于其熔点较低，压片过程产生的热量会使片芯容易粘冲，不利于长时间连续压片，影响放大生产。
技术实现思路
鉴于现有技术的不足，本专利技术的目的在于提供一种格列齐特缓释片及其制备方法，所述的格列齐特缓释片具有良好的缓释效果，患者服药后活性成分在体内缓慢释放，血药浓度平稳，更具长效性。此外，所述的格列齐特缓释片制备简单，通过一步制粒可得，也无需通过熔融挤出或者熔化法制备，且制备压片过程中无粘冲现象。具体的，本专利技术所述的一种格列齐特缓释片，包含格列齐特、山嵛酸甘油酯、亲水性材料、填充剂、润滑剂与药学上可接受的辅料，其中格列齐特、山嵛酸甘油酯、亲水性材料的质量比为1：(0.3-0.6)：(0.8-1.2)。在本专利技术中，格列齐特、山嵛酸甘油酯、亲水性材料的组成以及质量比是实现技术效果的重要技术关键。在本方案中，由于格列齐特为水不溶性药物，山嵛酸甘油酯为不溶性脂质辅料，在水、乙醇中不溶，并且不会溶胀。两者与亲水性材料混合后，难溶性颗粒可以被亲水性成分包裹，水分能够迅速渗入片芯，使片芯崩散，从而调节山嵛酸甘油酯的释放速度，使其在12h内平稳释放。当山嵛酸甘油酯的用量过大时，会导致药物不能完全释放或药物释放时间过长，患者服用后达不到治疗的效果。山嵛酸甘油酯的用量过少时，在释放初期出现药物大剂量释放的现象，释放过量，患者服用后可能导致服药量过大，会出现严重的不良反应或中毒现象。而亲水性材料的用量起到调节山嵛酸甘油酯的释放速度的作用，用量过大，药物提前释放，用量过少，药物难以释放完全。只有当格列齐特、山嵛酸甘油酯、亲水性材料处于合适的质量比时，才能达到释放完全的效果。更具体的，专利技术人通过大量实验发现，格列齐特，山嵛酸甘油酯、亲水性材料的质量比在1：(0.3-0.6)：(0.8-1.2)，优选为1：0.5：1.0时，有利于实现格列齐特缓释片产品质量的优化。亲水性材料选自聚乙二醇系列，优选聚乙二醇4000、聚乙二醇3350或聚乙二醇6000，最优选聚乙二醇4000，选用该分子量的优势在于，其本身为流动性较优的固体，易于均匀混合，对于本专利技术，山嵛酸甘油酯与聚乙二醇可起耦合作用，可将格列齐特缓释片的释药时间控制在12小时内。在本专利技术中，润滑剂是解决压片过程中粘冲现象的关键因素之一。山嵛酸甘油酯熔点低，长期压片过程中因压缩热而容易引起粘冲，且聚乙二醇也因压缩热而变软引起粘冲，因此，采用这两种直压辅料进行粉末直压工艺开发，在压片过程中会出现粘冲现象，而由于山嵛酸甘油酯与聚乙二醇同时存在，使情况变得更为复杂，从而导致片重差异较大，因此，选择合适的润滑剂解决粘冲现象至关重要。专利技术人发现，将滑石粉或者硬脂酸镁分开使用，即使用量达到最大允许量也不能有效解决粘冲的问题，而当采用混合润滑剂时，效果优于采用单一种类润滑剂，可极好地解决粘冲问题。具体的，所述润滑剂为滑石粉与硬脂酸镁的混合物，所述润滑剂在药物组合物中的质量百分比范围为1％-15％。优选的，滑石粉与硬脂酸镁的质量比为2.5-3:1，所述润滑剂在药物组合物中的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种格列齐特缓释片，其特征在于包含格列齐特、山嵛酸甘油酯、亲水性材料、填充剂、润滑剂与药学上可接受的辅料，其中所述的格列齐特、山嵛酸甘油酯和亲水性材料的质量比为1：(0.3-0.6)：(0.8-1.2)。/n

【技术特征摘要】
1.一种格列齐特缓释片，其特征在于包含格列齐特、山嵛酸甘油酯、亲水性材料、填充剂、润滑剂与药学上可接受的辅料，其中所述的格列齐特、山嵛酸甘油酯和亲水性材料的质量比为1：(0.3-0.6)：(0.8-1.2)。


2.根据权利要求1所述的一种格列齐特缓释片，其特征在于，所述格列齐特、山嵛酸甘油酯和亲水性材料的质量比为1：0.5：1.0。


3.根据权利要求1所述的一种格列齐特缓释片，其特征在于，所述的亲水性材料为聚乙二醇，优选聚乙二醇4000、聚乙二醇3350或聚乙二醇6000，最优选聚乙二醇4000。


4.根据权利要求1所述的一种格列齐特缓释片，其特征在于，所述填充剂为一水乳糖、甘露醇、无水乳糖、玉米淀粉中一种或两种以上的混合物，所述填充剂在药物组合物中的质量百分比范围为15％-45％。


5.根据权利要求4所述的一种格列齐特缓释片，其特征在于，所述填充剂为一水乳糖与玉米淀粉的混合物，一水乳糖与玉米淀粉的质量比为2-2.5:1，所述填充剂在药物组合物中的质量百分比范围为20％-35％。


6.根据权利要求1所述的一种格列齐特缓释片，其特征在于，所述润滑剂为滑石粉与硬脂酸镁的混合物，所述润滑剂在药物组合物中的质量百分比范围为1％-15％。


7.根据权利要求6所述的一种格列齐特缓释片，其特征在于，所述润滑剂为滑石粉与硬脂酸镁的混合物，滑石粉与硬脂酸镁的质量比为2.5-3:1，所述润滑剂在药物组合物中的质量百分比范围为2％-10％。


8.根据权利要求1所述的一种格列齐特缓释片，其特征在于...

【专利技术属性】
技术研发人员：李勇，袁波，邓艳斌，
申请(专利权)人：广东华南药业集团有限公司，广东众生药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44