双相缓释系统控制释放的药物缓释制剂及其制备方法技术方案

本发明专利技术提供一种双相缓释系统控制释放的药物缓释制剂及其制备方法。所述药物缓释制剂是先将活性药物与低粘度亲水性聚合物经湿法制粒形成内相缓释系统，再将内相缓释系统与高粘度亲水性聚合物混合后形成外相缓释系统，经压片工艺制成。本发明专利技术适用于大多数缓释制剂的制备，制成的缓释制剂无前期突释、后期释放不完全的问题，该工艺制得的缓释制剂为双层亲水的多聚体成型片系统(双相控制释放的缓释释放系统)，经口服给药后24h内缓慢平稳释放，以利于维持平稳的血药浓度，减少患者的服药次数，提高患者的顺应性，延长服药间隔，有利于临床使用。

Controlled release drug sustained release preparation and its preparation method of biphasic sustained release system

【技术实现步骤摘要】
双相缓释系统控制释放的药物缓释制剂及其制备方法
本专利技术涉及生物医药领域，具体地说，涉及一种双相缓释系统控制释放的药物缓释制剂及其制备方法。
技术介绍
药物的缓控释制剂技术包括缓释包衣控制药物释放，热熔挤出技术制备缓释制剂控制药物释放，缓释微囊(喷雾干燥)+缓释颗粒(干法制粒)控制药物释放，渗透泵技术控制药物释放等，上述制剂工艺较复杂，批量化生产成本相对较高。而骨架型缓释制剂制备工艺相对较简单，得到了广泛应用，但在实际应用中普遍存在前期突释和后期释放不完全的问题。因此，亟需开发新的药物缓释系统，以免药物即刻崩解和过早释放。
技术实现思路
本专利技术针对普通缓释骨架片存在的问题，提供一种双相缓释系统控制释放的药物缓释制剂(“双相”缓释系统控制释放的骨架型缓释制剂)及其制备方法。采用“双相”缓释控制体系一定程度上可以控制缓释制剂前期、中期、后期释放，降低了缓释制剂前期突释和后期释放不完全的风险，更有利于患者的血药浓度稳定，以达到最佳的治疗效果。本专利技术构思如下：提供一种多聚体成型的“双相”控制释放的骨架型缓释片剂的制备技术，包括：①原料与一种或多种控制药物释放的低粘度的亲水性多聚体物经湿法制粒后结合形成“内相”，为均匀的颗粒相，也可包含适量的致孔剂、助溶剂、吸附剂等；②将①所得的颗粒与控制药物释放的一种或多种高粘度亲水性多聚体物混合均匀后形成“外相”，也可包含适量的填充剂、润滑剂等，经压片工艺制得缓释制剂，该制剂遇水后为凝胶状，具有一定的粘性能够粘附在胃粘膜/粘液层上，延长胃停留时间，确保药物从胶状缓释片以弥散的方式缓慢平稳释放。对于高水溶性药物，该技术“外相”部分需要大量的高粘度聚合物来延缓药物的释放，主要为扩散型缓释凝胶骨架片；对于低水溶性的药物，该技术“内相”颗粒部分需要加入适量的致孔剂、助溶剂，与“外相”的一种或多种高粘度聚合物控制药物释放，多为溶蚀型缓释凝胶骨架片。为了实现本专利技术目的，第一方面，本专利技术提供一种双相缓释系统控制释放的药物缓释制剂，所述药物缓释制剂是先将活性药物与低粘度亲水性聚合物经湿法制粒形成内相缓释系统，再将内相缓释系统与高粘度亲水性聚合物混合后形成外相缓释系统，经压片工艺制成。所述内相缓释系统还包含致孔剂、助溶剂、吸附剂、pH调节剂等中的至少一种。所述外相缓释系统还包含填充剂、助流剂、润滑剂等中的至少一种。所述低粘度亲水性聚合物可以选自黄原胶、羧甲基纤维素钠、PVA(聚乙烯醇)、明胶、阿拉伯胶、羟丙基纤维素、低粘度HPMC(羟丙基甲基纤维素)等中的至少一种。所述高粘度亲水性聚合物可以选自PVP(聚乙烯吡咯烷酮)、PEG(聚乙二醇)、高粘度HPMC等中的至少一种。所述致孔剂可以是微晶纤维素和/或乳糖等。所述助溶剂可以是聚氧乙烯蓖麻油、十二烷基硫酸钠等。所述吸附剂可以是二氧化硅和/或硅酸铝钠等。所述pH调节剂可以是柠檬酸钠和/或磷酸氢钙等。所述填充剂可以选自微晶纤维素、玉米淀粉、预胶化淀粉、蔗糖、无机盐、糖醇等中的至少一种。所述助流剂可以是二氧化硅和/或滑石粉等。所述润滑剂可以是硬脂酸镁和/或硬脂富马酸钠等。优选地，所述内相缓释系统中活性药物与低粘度亲水性聚合物的质量比为2-10:1。优选地，所述高粘度亲水性聚合物占药物缓释制剂的质量百分数为4％～45％。优选地，所述致孔剂占药物缓释制剂的质量百分数为9％～20％。优选地，所述助溶剂占药物缓释制剂的质量百分数为4.5％～15％。优选地，所述吸附剂占药物缓释制剂的质量百分数为3％～7％。优选地，所述pH调节剂占药物缓释制剂的质量百分数为5％～10％。优选地，所述填充剂占药物缓释制剂的质量百分数为2％～15％。优选地，所述助流剂占药物缓释制剂的质量百分数为2％～4％。优选地，所述润滑剂占药物缓释制剂的质量百分数为0.4％～2％。本专利技术中，所述低粘度HPMC可以是HPMCE50和/或HPMCE15Lv等。所述高粘度HPMC可以选自HPMCE4M、HPMCE10M、HPMCK100M、HPMCK15M等中的至少一种。第二方面，本专利技术提供所述药物缓释制剂的制备方法，包括：S1、将活性原料药粉碎后与低粘度亲水性聚合物按比例混合，湿法制粒，干燥后得到内相缓释系统；S2、将内相缓释系统与高粘度亲水性聚合物按比例混合，压片。第三方面，本专利技术提供扩散型缓释凝胶骨架片，所述扩散型缓释凝胶骨架片采用上述双相缓释系统控制释放的药物缓释制剂的制备方法制得，其中，所述活性原料药为高水溶性药物；所述高粘度亲水性聚合物占所述扩散型缓释凝胶骨架片的质量百分数为30％～45％。优选地，所述高水溶性药物选自双胍类药物、丙戊酸钠等。第四方面，本专利技术提供溶蚀型缓释凝胶骨架片，所述溶蚀型缓释凝胶骨架片采用上述双相缓释系统控制释放的药物缓释制剂的制备方法制得，其中，所述活性原料药为低水溶性药物；所述高粘度亲水性聚合物占所述溶蚀型缓释凝胶骨架片的质量百分数为4％～30％。优选地，所述低水溶性药物选自非洛地平、富马酸喹硫平等。在本专利技术的一个具体实施方式中，提供一种盐酸二甲双胍缓释制剂，所述盐酸二甲双胍缓释制剂包括如下重量份的各组分：盐酸二甲双胍5份、微晶纤维素0.7～2份、羧甲纤维素钠7HF0.3～0.7份、HPMCK100M3～4份、HPMCE5LV0.1～0.3份和硬脂酸镁0.1～0.3份。所述盐酸二甲双胍缓释制剂的制备方法包括：1)将粉碎后的原料药盐酸二甲双胍，与微晶纤维素和羧甲纤维素钠7HF按比例混合，加入润湿剂(纯化水或50～75％乙醇溶液)进行湿法制粒，干燥，控制颗粒水分含量在2％以内；2)将步骤1)制得的颗粒与HPMCK100M、HPMCE5LV和硬脂酸镁混合均匀后压片。优选地，步骤1)中干燥的温度为60℃～70℃。在本专利技术的另一个具体实施方式中，提供一种非洛地平缓释制剂，所述非洛地平缓释制剂包括如下重量份的各组分：非洛地平0.1份、无水乳糖0.2～0.4份、羟丙基纤维素EXF0.2～0.4份、二氧化硅0.04～0.06份、聚氧乙烯蓖麻油0.05～0.15份、HPMCK100M0.05～0.15份、HPMCE500.6～1.0份、微晶纤维素0.2～0.4份、二氧化硅0.05～0.15份和硬脂富马酸钠0.01～0.03份。所述非洛地平缓释制剂的制备方法包括：a)将粉碎后的原料药非洛地平、无水乳糖、羟丙基纤维素EXF、聚氧乙烯蓖麻油和少量的二氧化硅混合，加入95％～100％乙醇溶液进行湿法制粒，干燥；b)将步骤a)制得的颗粒与HPMCK100M、HPMCE50、微晶纤维素、硬脂富马酸钠和余量的二氧化硅混合均匀后压片。优选地，步骤a)中干燥的温度为60℃～70℃。借由上述技术方案，本专利技术至少具有下列优点及有益效果：(一)本专利技术适用于绝大多数缓释制剂的制备，既可以解决大规格易本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.双相缓释系统控制释放的药物缓释制剂，其特征在于，所述药物缓释制剂是先将活性药物与低粘度亲水性聚合物经湿法制粒形成内相缓释系统，再将内相缓释系统与高粘度亲水性聚合物混合后形成外相缓释系统，经压片工艺制成。/n

【技术特征摘要】
1.双相缓释系统控制释放的药物缓释制剂，其特征在于，所述药物缓释制剂是先将活性药物与低粘度亲水性聚合物经湿法制粒形成内相缓释系统，再将内相缓释系统与高粘度亲水性聚合物混合后形成外相缓释系统，经压片工艺制成。


2.根据权利要求1所述的药物缓释制剂，其特征在于，所述内相缓释系统还包含致孔剂、助溶剂、吸附剂、pH调节剂中的至少一种；和/或
所述外相缓释系统还包含填充剂、助流剂、润滑剂中的至少一种。


3.根据权利要求1所述的药物缓释制剂，其特征在于，所述低粘度亲水性聚合物选自黄原胶、羧甲基纤维素钠、PVA、明胶、阿拉伯胶、羟丙基纤维素、低粘度HPMC中的至少一种；和/或
所述高粘度亲水性聚合物选自PVP、PEG、高粘度HPMC中的至少一种。


4.根据权利要求2所述的药物缓释制剂，其特征在于，所述致孔剂为微晶纤维素和/或乳糖；和/或
所述助溶剂为聚氧乙烯蓖麻油和/或十二烷基硫酸钠；和/或
所述吸附剂为二氧化硅和/或硅酸铝钠；和/或
所述pH调节剂为柠檬酸钠和/或磷酸氢钙；和/或
所述填充剂选自微晶纤维素、玉米淀粉、预胶化淀粉、蔗糖、无机盐、糖醇中的至少一种；和/或
所述助流剂为二氧化硅和/或滑石粉；和/或
所述润滑剂为硬脂酸镁和/或硬脂富马酸钠。


5.根据权利要求3所述的药物缓释制剂，其特征在于，所述内相缓释系统中活性药物与低粘度亲水性聚合物的质量比为2-10:1；和/或
所述高粘度亲水性聚合物占药物缓释制剂的质量百分数为4％～45％。


6.根据权利要求4所述的药物缓释制剂，其特征在于，所述致孔剂占药物缓释制剂的质量百分数为9％～...

【专利技术属性】
技术研发人员：张文清，张超，邵正飞，赵佳，王娟，左保燕，
申请(专利权)人：北京诺康达医药科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11