一种抗EGFR人源化单克隆抗体制剂制造技术

本发明专利技术公开了一种抗EGFR人源化单克隆抗体的液体制剂，该制剂中含有高浓度抗EGFR人源化单克隆抗体、PEG、甘露醇和缓冲液，所述制剂中含有或不含有溶液稳定剂，所述制剂中含有或不含有等渗调节剂。该制剂可以明显的减少高浓度的抗EGFR人源化单克隆抗体的液体制剂长期放置后产生的颗粒，稳定性很好，省去了药品使用前过滤的烦琐步骤，同时也可以使用药更安全。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及生物制剂领域，具体地说，本专利技术公开了一种抗EGFR人源化单克隆抗体制剂。
技术介绍
EGFR在调节肿瘤细胞的生长、修复和生存、新生血管生成、侵袭和转移中具有重要的作用，同时在相当一部分的人类肿瘤中都有表达。在很多恶性肿瘤中，EGFR的表达往往与较差的预后和较低的生存率相关。因此，众多研究机构和研究人员对能阻断EGFR活性的 EGFR抗体进行了研究，其中，Imclone公司提供了 EGFR的抗体药物ErbituxJS Erbitux是一种抗EGFR嵌合抗体，其由小鼠抗表皮生长因子抗体的可变区与人抗体Gl重链和轻链恒定区的免疫球蛋白组成，因此，当使用时，患者会产生HAMA反应(人抗小鼠抗体)，从而限制了抗体达到其抗原靶标的能力，使抗体的效能降低。为克服该缺陷，上海张江生物技术有限公司提供了一种重组抗EGFR人源化单克隆抗体(专利号为2005100M158.3的中国专利)，但未能提供合适的重组抗EGFR人源化单克隆抗体制剂。虽然现有技术中有一些抗EGFR嵌合抗体的制剂，但首先由于抗EGFR嵌合抗体和抗EGFR人源化单克隆抗体的蛋白结构等差异，因此，不能直接使用其制剂配方；其次，现有抗EGFR嵌合抗体制剂也存在有各自的不足，如=Imclone公司生产的Erbitux为液体制剂， 由重组抗体、氯化钠、磷酸盐缓冲液组成，其PH为7. 2 7. 4，该制剂禁止震动或稀释，不能作静脉注射使用，只能由输液泵或注射器输入体内，稳定性很差，保存和使用极为不便；申请号为200610147279. 1的中国专利申请，提供了一种稳定的抗EGFR嵌合抗体的液体制剂， 但该制剂中的抗EGFR嵌合抗体的浓度较低，因此，当需大量注射抗EGFR嵌合抗体时，会导致其使用上的不便；申请号为200780022178. 4和申请号为200810137278.8的中国专利申请提供了抗EGFR嵌合抗体的冻干制剂，但由于在使用前需要将冻干制剂重新溶解，因此导致了额外的操作步骤，更重要的是，还可能会导致药品污染而对患者产生严重的危害。因此，有必要提供一种适宜的，特别是在高浓度下稳定的重组抗EGFR人源化单克隆抗体的液体制剂。对于患者，如能提供一种稳定的、高浓度的抗EGFR人源化单克隆抗体的液体制剂则可以提高使用便利性，又降低使用的痛苦(特别是在大剂量使用抗EGFR人源化单克隆抗体药物时)，因而具有重要使用价值。
技术实现思路
本专利技术的申请人在研究中，意外发现了一种抗EGFR人源化单克隆抗体的液体制剂，该制剂可以明显的减少高浓度的抗EGFR人源化单克隆抗体的液体制剂长期放置后产生的颗粒，稳定性很好，省去了药品使用前过滤的烦琐步骤，同时也可以使用药更安全。因此，本专利技术的目的在于提供一种稳定的、高浓度的抗EGFR人源化单克隆抗体的液体制剂。因此，本专利技术公开了 一种抗EGFR人源化单克隆抗体的液体制剂，该制剂中含有高浓度抗EGFR人源化单克隆抗体、PEG、甘露醇和缓冲液，所述制剂中含有或不含有溶液稳定剂，所述制剂中含有或不含有等渗调节剂。根据本专利技术的一个优选实施例，该液体制剂中的PEG为PEG 400-PEG8000，优选为 PEG 1000-PEG 4000。根据本专利技术的一个优选实施例，该液体制剂中的缓冲液为磷酸盐缓冲液、Trisdi 氨酸缓冲液之一，优选为由磷酸氢二钠和磷酸二氢钠组成的磷酸盐缓冲液。根据本专利技术的一个优选实施例，该液体制剂中的溶液稳定剂为蔗糖、海藻糖、麦芽糖之一或其组合。根据本专利技术的一个优选实施例，该液体制剂中的等渗调节剂为NaCl。根据本专利技术的一个更优选的实施例，该液体制剂中含有抗EGFR人源化单克隆抗体20 100mg/ml，PEG 0. 01 5 %，甘露醇2 10mg/ml，溶液稳定剂0 10mg/ml，缓冲液 2 15mmol/l, NaCl 0 10mg/mlo根据本专利技术的一个更优选的实施例，该液体制剂中含有抗EGFR人源化单克隆抗体20mg/ml、PEG 0. 01%、甘露醇ang/ml、溶液稳定剂10mg/ml、缓冲液2mmol/l或含有抗 EGFR人源化单克隆抗体40mg/ml、PEG 2 %、甘露醇5mg/ml、溶液稳定剂5mg/ml、缓冲液 5mmol/l或含有抗EGFR人源化单克隆抗体60mg/ml、PEG 3%、甘露醇7mg/ml、溶液稳定剂 8mg/ml、缓冲液8mmol/l或含有抗EGFR人源化单克隆抗体80mg/ml、PEG 1 %、甘露醇6mg/ ml、缓冲液15mmol/l或含有抗EGFR人源化单克隆抗体100mg/ml、PEG 5%、甘露醇IOmg/ ml、溶液稳定剂3mg/ml、缓冲液lOmmol/1。具体实施例方式以下实施例、实验例仅仅对本专利技术进行进一步的说明，不应理解为对本专利技术的限制。抗EGFR人源化单克隆抗体制备参见专利号为2005100M158. 3、专利技术名称为重组抗EGFR人源化单克隆抗体的中国专利，本专利技术所述的抗EGFR人源化单克隆抗体不仅仅限于这一种，如本领域的技术人员利用通用的基因工程技术得到的抗EGFR人源化单克隆抗体也在本专利技术所述的抗EGFR人源化单克隆抗体之列。本专利技术的下述实施例中，使用的PEG为PEG 400-PEG 8000，优选为PEG1000-PEG 4000。其它辅料如果没有特别说明，均为市售药用级别。在本专利技术的下述实施例、实验例中，虽然仅使用了磷酸盐缓冲液，但使用其他的pH 合适的缓冲液，也能达到本专利技术的目的，这对于本领域的技术人员而言是显而易见的，因此，也属于本专利技术的保护内容。在本专利技术的下述实施例中，活性检测方法参见Dual-Agent Molecular Targeting of the Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) Combining Anti-EGFR Antibody with Tyrosine Kinase Inhibitor. Shyhmin Huang，Eric A. Armstrong, Sergio Benavente, Prakash Chinnaiyan and Paul M. Harari. Cancer Res. 2004Aug 1 ；64(15) :5355-62.Combined Epidermal Growth Factor Receptor Targeting with the Tyrosine Kinase Inhibitor Gefitinib(ZD 1839)and the Monoclonal Antibody Cetuximab (IMC-C225). Superiority Over Single-Agent Receptor Targeting. Pablo Matar1, Federico Rojo2, Raiil Cassia3, Gema Moreno-Bueno3, Serena Di Cosimo4, JoseTabernero1, Marta Guzman1, Sonia Rodriguez1, Joaquin Arribas1, JosePalacios3 andJoseBaselga1. Clin Cancer Res. 20040本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：王皓，周波，马凯，杜荔，
申请(专利权)人：上海张江生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：