用于测定抗EGFR抗体在癌症治疗中的功效的生物标记和方法技术

技术编号：7351660 阅读：290 留言：0更新日期：2012-05-18 21:31

本发明专利技术涉及基于基因表达产物的生物标记和方法，用于确定抗EGFR抗体在EGFR表达性癌症的治疗中的功效。本发明专利技术进一步涉及预测患有EGFR表达性癌症的患者对用特定抗EGFR抗体进行的治疗的敏感性或抵抗性。本发明专利技术优选涉及相应生物标记的鉴定，该生物标记允许更好地预测在具有KRAS野生型肿瘤的患者中用抗EGFR抗体治疗的临床结果。在本文中，本发明专利技术特别涉及抗EGFR抗体c225/西妥昔单抗及其在患有结肠直肠癌(CRC)的患者中的用途。

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【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利
：本专利技术涉及基于基因或基因表达产物的生物标记和方法，用于测定抗EGFR抗体在EGFR表达性癌症的治疗中的功效。本专利技术进一步涉及预测患有EGFR表达性癌症的患者对用特定抗EGFR抗体进行的治疗的敏感性或抵抗性。本专利技术优选涉及相应生物标记的鉴定，该生物标记允许更好地预测在具有KRAS野生型肿瘤的患者中用抗EGFR抗体治疗的临床结果。在本文中，本专利技术特别涉及抗EGFR抗体c225/西妥昔单抗及其在患有特别是结肠直肠癌(CRC)的患者中的用途。专利技术背景单克隆抗体广泛地用于癌症的治疗中。因为抗体是由国家卫生保健机构付费的昂贵药物，并且常导致不期望的副作用从而对患有严重和通常晚期疾病的患者造成额外的负担和压力，所以非常希望预先了解用特定抗体药物治疗特定患者是否可以真正改善或甚至治愈患者的状况。已存在几个临床和组织学参数可以用于预后特定药物和/或治疗方案是否可以成功用于治疗疾病。然而，已显示肿瘤极为常常地引发多种多样的遗传模式，该模式可随个体而改变。因此，可以改善第一患者的临床状况的特定药物或特定治疗在患有相同癌症的第二患者中可能会功效不高或无效。例如，患有结肠直肠癌的患者可能对某一特定抗体药物表现出不同的反应。在最糟的情况下，取决于不同遗传肿瘤模式和素质，一个特定患者组完全不响应药物，而另一个患者组引发令人满意的治疗应答。尽管现代分子生物学和生物化学已揭示数百个基因的活性影响肿瘤细...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2009.06.19 EP 09008042.5;2009.09.25 EP 09012197.11.一种用于预测患有KRAS野生型EGFR表达肿瘤的患者作为
EGFR抗体治疗的候选者将响应以所述抗EGFR抗体进行的治疗的可能性
的体外方法，所述方法包括在得自所述患者的组织样品中，通过对来自所
述患者的肿瘤组织的核酸样品施用PCR或RNA或DNA阵列或相当的诊
断工具或装置，测定一种或多种预后基因或其基因表达产物的表达水平，
其中
(i)与参考值比较，选自下组基因的基因或基因产物的高表达指示所述患
者可能响应所述治疗：
ADAMDEC1，BSDC1，C1orf144，CAPZB，CDC42，DHCR7，DNAJC8，
ECSIT，EXOSC10，FADS1，GBA，GLT25D1，GOSR2，IMPDH1，KLHL21，KPNA6，
KPNB1，LSM12，MAN1B1，MIDN，PPAN，SH3BP2，SQLE，SSH3，TNFRSF1B，URM1，
ZFYVE26，RGMB，SPIRE2，ABCC5，ACSL5，AOAH，AXIN2，CD24，CEACAM5，
CEACAM6，ETS2，FMNL2，GPSM2，HDAC2，JUN，ME3，MED17，MYB，MYC，
NEBL，NOSIP，PITX2，POF1B，PPARG，PPP1R14C，PRR15，PSMG1，RAB15，RAB40B，
RNF43，RPS23，SLC44A3，SOX4，THEM2，VAV3，ZNF337，EPDR1，KCNK5，KHDRBS3，
PGM2L1，STK38，和SHROOM2，和
(ii)与参考值比较，选自下组基因的基因或基因产物的高表达指示所述患
者可能不响应所述治疗：
C7orf46，CAST，DCP2，DIP2B，ERAP1，INSIG2，KIF21A，KLK6，NGRN，
NRIP1，PHGDH，PPP1R9A，QPCT，RABEP1，RPA1，RPL22L1，SKP1，SLC25A27，
SLC25A46，SOCS6，TPD52，ZDHHC2，ZNF654，ASB6，ATM，BMI1，CDC42EP2，
EDEM3，PLLP，RALBP1，SLC4A11，TNFSF15，TPK1，C11orf9，C1QC，CABLES1，
CDK6，EHBP1，EXOC6，EXT1，FLRT3，GCNT2，MTHFS，PIK3AP1，ST3GAL1，TK2，
ZDHHC14，ARFGAP3，AXUD1，CAPZB，CHSY1，DNAJB9，GOLT1B，HSPA5，
LEPROTL1，LIMS1，MAPK6，MYO6，PROSC，RAB8B，RAP2B，RWDD2B，SERTAD2，
SOCS5，TERF2IP，TIAL1，TIPARP，TRIM8，TSC22D2，TGFA，VAPA，和UBE2K。
2.权利要求1的方法，其中用所述抗EGFR抗体的治疗为一线治疗，
并且选自(i)基因组的基因或基因表达产物是ADAMDEC1、BSDC1、
C1orf144、CAPZB、CDC42、DHCR7、DNAJC8、ECSIT、EXOSC10、
FADS1、GBA、GLT25D1、GOSR2、IMPDH1、KLHL21、KPNA6、KPNB1、
LSM12、MAN1B1、MIDN、PPAN、SH3BP2、SQLE、SSH3、TNFRSF1B、
URM1、VAV3和ZFYVE26中的一种或多种，选自组(ii)的是C7orf46、
CAST、DCP2、DIP2B、ERAP1、INSIG2、KIF21A、KLK6、NGRN、
NRIP1、PHGDH、PPP1R9A、QPCT、RABEP1、RPA1，RPL22L1、SKP1、
SLC25A27、SLC25A46、SOCS6、TPD52、TGFA、ZDHHC2和ZNF654
中的一种或多种。
3.权利要求1的方法，其中用所述抗EGFR抗体的治疗是在所述患者
已发展了化疗难治性肿瘤后与化学治疗剂的联合治疗，并且选自组(i)的
基因或基因表达产物是RGMB、SPIRE2、ABCC5、ACSL5、AOAH、
AXIN2、CD24、CEACAM5、CEACAM6、ETS2、FMNL2、GPSM2、
HDAC2、JUN、ME3、MED17、MYB、MYC、NEBL，NOSIP、PITX2、
POF1B、PPARG、PPP1R14C、PRR15、PSMG1、RAB15、RAB40B、
RNF43、RPS23、SLC44A3、SOX4、THEM2，VAV3、ZNF337、EPDR1、
KCNK5、KHDRBS3、PGM2L1、STK38和SHROOM2中的一种或多种，
选自组(ii)的是ASB6、ATM、BMI1、CDC42EP2、EDEM3、PLLP、
RALBP1、SLC4A11、TNFSF15、TPK1、C11orf9、C1QC、CABLES1、
CDK6、EHBP1、EXOC6、EXT1、FLRT3、GCNT2、MTHFS、PIK3AP1、
ST3GAL1、TK2、ZDHHC14、ARFGAP3、AXUD1、CAPZB、CHSY1、
DNAJB9、GOLT1B、HSPA5、LEPROTL1、LIMS1、MAPK6、MYO6、
PROSC、RAB8B、RAP2B、RWDD2B、SERTAD2、SOCS5、TERF2IP、
TIAL1、TIPARP、TRIM8、TSC22D2、TGFA、VAPA和UBE2K中的
一种或多种。
4.权利要求3的方法，其中临床应答是总体生存时间(OS)，并且选
自组(i)的基因或基因表达产物是EPDR1、KCNK5、KHDRBS3、PGM2L1、
SHROOM2、STK38和VAV3中的一种或多种，选自组(ii)的是ASB6、
ATM、BMI1、CDC42EP2、EDEM3、PLLP、RALBP1、SLC4A11、TNFSF15
和TPK1中的一种或多种。
5.权利要求3的方法，其中临床应答是无进展生存时间(PFS)，并
且选自组(i)的基因或基因表达产物是ACSL5、AOAH、AXIN2、CD24、
CEACAM5、CEACAM6、ETS2、FMNL2、GPSM2、HDAC2、JUN、
ME3、MED17、MYB、MYC、NEBL，NOSIP、PITX2、POF1B、PPARG、
PPP1R14C、PRR15、PSMG1、RAB15、RAB40B、RNF43、RPS23、
SLC44A3、SOX4、THEM2，VAV3和ZNF337中的一种或多种，选自组(ii)
的是C11orf9、C1QC、CABLES1、CDK6、EHBP1、EXOC6、EXT1、
FLRT3、GCNT2、MTHFS1、PIK3AP1、ST3GAL1、TK2和ZDHHC14
中的一种或多种。
6.权利要求3的方法，其中临床总体应答(OR)按照部分应答相对
于稳定或进展性疾病进行测量，并且选自组(i)的基因或基因表达产物是
VAV3、RGMB和SPIRE2中的一种或多种，选自组(ii)的是ARFGAP3、
AXUD1、CAPZB、CHSY1、DNAJB9、GOLT1B、HSPA5、LEPROTL1、
LIMS1、MAPK6、MYO6、PROSC、RAB8B、RAP2B、RWDD2B、
SERTAD2、SOCS5、TERF2IP、TIAL1、TIPARP、TRIM8、TSC22D2、
TGFA、VAPA和UBE2K中的一种或多种。
7.权利要求1-6中任一项的方法，其中参考值通过得自参考患者
或参考患者组的特定功能或临床特性、和/或特定表达谱中的一种或多种进
行定义。
8.权利要求7的方法，其中所述参考值得自不表达或几乎不表达所述
基因或基因产物的参考患者或患者组。
9.权利要求1-8中任一项的方法，其中参考值是对照基因的表达
阈值或选自组(i)的基因的基因表达与选自组(ii)的基因的基因表达的
比值，或参考值是由待测定的特定临床应答参数或由特定处理前或处理条
件定义的表达阈值。
10.权利要求9的方法，其中临床应答参数是无进展生存时间(PFS)、
总体生存时间(OS)、部分应答(PR)、稳定疾病(SD)、进展性疾病
(PD)或其组合。
11.权利要求1-10中任一项的方法，其中在用所述抗EGFR抗体
治疗前自所述患者获得组织样品。
12.权利要求11的方法，其中还在用所述抗EGFR抗体治疗时从所述
患者获得组织样品。
13.权利要求12的方法，其中将治疗中获得的所述基因或基因表达产
物的表达水平与在所述患者开始治疗前获得的值比较。
14.权利要求1-13中任一项的方法，其中患者样品源自肿瘤组织。
15.权利要求1-13中任一项的方法，其中患者样品源自血浆。
16.权利要求1-15中任一项的方法，其中测定由所述基因编码的
表达蛋白质的水平。
17.一种用于预测患有KRAS野生型EGFR表达癌症的患者将在治疗
上响应以抗EGFR抗体进行的治疗的可能性的体外方法，所述方法包括：
(a)通过诊断工具和/或诊断装置在来自所述患者的肿瘤组织或血浆的活
检组织样品中测量选自组(i)和/或选自组(ii)的一种或多种生物标记的表达
水平，其中组(i)由ADAMDEC1、BSDC1、C1orf144、CAPZB、CDC42、
DHCR7、DNAJC8、ECSIT、EXOSC10、FADS1、GBA、GLT25D1、
GOSR2、IMPDH1、KLHL21、KPNA6、KPNB1、LSM12、MAN1B1、
MIDN、PPAN、SH3BP2、SQLE、SSH3、TNFRSF1B、URM1、ZFYVE26、
RGMB、SPIRE2、ABCC5、ACSL5、AOAH、AXIN2、CD24、CEACAM5、
CEACAM6、ETS2、FMNL2、GPSM2、HDAC2、JUN、ME3、MED17、
MYB、MYC、NEBL，NOSIP、PITX2、POF1B、PPARG、PPP1R14C、
PRR15、PSMG1、RAB15、RAB40B、RNF43、RPS23、SLC44A3、SOX4、
THEM2、VAV3、ZNF337、EPDR1、KCNK5、KHDRBS3、PGM2L1、
STK38、SHROOM2组成，且组(ii)由C7orf46、CAST、DCP2、DIP2B、
ERAP1、INSIG2、KIF21A、KLK6、NGRN、NRIP1、PHGDH、PPP1R9A、
QPCT、RABEP1、RPA1，RPL22L1、SKP1、SLC25A27、SLC25A46、SOCS6、
TPD52、ZDHHC2、ZNF654、ASB6、ATM、BMI1、CDC42EP2、EDEM3、
PLLP、RALBP1、SLC4A11、TNFSF15、TPK1、C11orf9、C1QC、CABLES1、
CDK6、EHBP1、EXOC6、EXT1、FLRT3、GCNT2、MTHFS、PIK3AP1、
ST3GAL1、TK2、ZDHHC14、ARFGAP3、AXUD1、CAPZB、CHSY1、
DNAJB9、GOLT...

【专利技术属性】
技术研发人员：C·斯特罗，A·范海德布雷克，
申请(专利权)人：C·斯特罗，A·范海德布雷克，
类型：发明
国别省市：

全部详细技术资料下载我是这个专利的主人