环孢菌素Ａ的衍生物制造技术

本文公开的是通式（Ｉ）的化合物及其作为药物的用途，其中Ａ、Ｂ、Ｒ１和Ｒ２如说明书中所定义。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本文所公开的是新的化合物，包含它们的组合物，用于它们的制备的方法、它们的合成中的中间体以及它们作为治疗剂例如作为抗病毒剂的用途。
技术介绍
环孢菌素A由于其免疫抑制活性和一系列治疗用途而闻名，包括抗真菌活性、 抗寄生虫活性和抗炎活性以及抗HIV活性。环孢菌素A和某些衍生物已经被报道为具有抗 HCV 活性，参见 Watashi 等人，Hepatology, 2003, 38 1282-1288，Nakagawa 等人， Biochem. Biophys. Res. Commun. 2004,313 42-7 以及 Shimotohno 和 K. Watashi，2004， American Transplant Congress (美才直大|)，要第 648 号(American Journal of Transplantation 2004，第 4 卷，第 8 期，第 1-653 页)。在4位修饰以引入羟基的环孢菌素A(环孢菌素)衍生物是文献中已知的。例如 4环孢菌素A公开于欧洲专利第484，281号中并被说明为具有抗HIV-I复制活性。3-醚/硫醚-4环孢菌素A衍生物描述于美国专利第5，948，755,5, 994，299,5, 948，884和6，583，265号以及国际专利公开第 W02006/039668和W007/041631号中。某些具有在4位的(4-乙酰氧基-N-甲基亮氨酸) 和在1位的(3'-乙酰氧基-N-甲基-Bmt)的环孢菌素A衍生物被描述于国际专利公开第 W02006/039668 号、美国专利第 7，196，161B2 号和 Carry 等人，Synlett (2004)，第 2 期， 第 316-320 页。具有4位上的(4-乙酰氧基-N-甲基亮氨酸)的环孢菌素A衍生物描述于国际专利公开第WO 98/49193号、美国专利第5，977，067号和Carry等人，Synlett (2004)，第2 期，第316-320页。这些化合物没有被公开为具有生物活性。专利技术概述在一个方面，本文提供了通式(I)的化合物权利要求1.通式⑴的化合物2.如权利要求1中所述的通式⑴的化合物，其中A 是(E) -CH = CHR 或-CH2CH2R,其中 R 代表甲基、-CH2SH, -CH2 (硫代烷基)、-CH2 (羧基)或-CH2烷氧羰基；B代表乙基、1-羟乙基、异丙基或正丙基； R1代表氢、低级烷基、烯丙基或-XRw ； R2 代表-C( = 0)R21；X代表_S( = 0)n-或氧，其中η是0、1或2;R10代表具有一个至六个碳原子的直链或支链烷基，其任选地由可以是相同或不同的一个或多个基团R3取代；具有两个至六个碳原子的直链或支链烯基，其任选地由选自由卤素、羟基、氨基、N-单烷基氨基和N，N- 二烷基氨基所组成的组的可以是相同或不同的一个或多个取代基取代； 具有两个至六个碳原子的直链或支链炔基，其任选地由选自由卤素、羟基、氨基、N-单烷基氨基和N，N- 二烷基氨基所组成的组的可以是相同或不同的一个或多个取代基取代； 包含从三个至六个碳原子的环烷基，其任选地由选自由卤素、羟基、氨基、N-单烷基氨基和N，N- 二烷基氨基所组成的组的可以是相同或不同的一个或多个取代基取代； 或者具有两个至六个碳原子的直链或支链烷氧羰基；R3选自由下列组成的组滷素；轻基；烧氧基；羧基；烷氧羰基；-NR4RVNR6(CH2)mNR4R5 ； 由选自由卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、N-烷基氨基和N，N- 二烷基氨基组成的组的可以是相同或不同的一个或多个取代基任选地取代的苯基；以及包含五个或六个环原子和选自由氮、硫和氧组成的组的可以是相同或不同的一个至三个杂原子的饱和或不饱和的杂环，其中所述杂环经由环碳原子与烷基连接； R4和R5，其可以是相同或不同的，每一个代表 氢；具有一个至六个碳原子的直链或支链烷基，其任选地由可以是相同或不同的一个或多个基团R7取代；具有两个至四个碳原子的直链或支链烯基或炔基；包含三个至六个碳原子的环烷基，其任选地由包含一个至六个碳原子的直链或支链烷基取代；苯基，其任选地由选自由商素、烷氧基、氰基、烷氧羰基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基组成的组的可以是相同或不同的一个至五个取代基取代；包含五个或六个环原子和选自由氮、硫和氧组成的组的可以是相同或不同的一个至三个杂原子的饱和或不饱和的杂环，所述杂环可任选地由选自由卤素、烷氧基、氰基、烷氧羰基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基组成的组的可以是相同或不同的一个或多个取代基取代；或R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成包含四个至六个环原子的饱和或不饱和的杂环，所述环可任选地包含选自由氮、氧和硫组成的组的另一个杂原子并且可任选地由选自由烷基、苯基和苄基组成的组的可以是相同或不同的一个至四个取代基取代； R6代表氢或具有一个至六个碳原子的直链或支链烷基； R7代表卤素、羟基、羧基、烷氧羰基或-NR8R9 ；R8和R9，其可以是相同或不同的，每一个代表氢或具有一个至六个碳原子的直链或支链烷基；R21代表氢，或具有一个至六个碳原子的直链或支链烷基，其任选地由可以是相同或不同的一个或多个基团R22取代；具有两个至六个碳原子的直链或支链烯基，其任选地由选自由卤素、羟基、羧基、氨基、N-单烷基氨基和N，N- 二烷基氨基组成的 组的可以是相同或不同的一个或多个取代基取代；具有两个至六个碳原子的直链或支链炔基，其任选地由选自由卤素、羟基、羧基、氨基、 N-单烷基氨基和N，N- 二烷基氨基组成的组的可以是相同或不同的一个或多个取代基取代；包含三个至六个碳原子的环烷基，其任选地由选自由卤素、羟基、羧基、氨基、N-单烷基氨基和N，N- 二烷基氨基组成的组的可以是相同或不同的一个或多个取代基取代； 氨基羰基、N-单(低级烷基)氨基羰基或N，N- 二(低级烷基)氨基羰基； 苯基，其任选地由选自由卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、N-烷基氨基和N， N- 二烷基氨基组成的组的可以是相同或不同的一个或多个取代基取代；或包含四个至六个环原子和选自由氮、硫和氧组成的组的可以是相同或不同的一个至三个杂原子的饱和或不饱和的杂环，所述杂环可任选地由选自由卤素、烷氧基、氰基、烷氧羰基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基组成的组的可以是相同或不同的一个或多个取代基取代；R22代表卤素；羟基；烷氧基；羧基；烷氧羰基；氨基；N-单烷基氨基；N，N- 二烷基氨基；_S( = 0)5烷基；-S( = 0)5芳基；包含三个至六个碳原子的环烷基，其任选地由选自由卤素、羟基、氨基、N-单烷基氨基和N，N-二烷基氨基组成的组的可以是相同或不同的一个或多个取代基取代；苯基，其任选地由选自由商素、烷基、烷氧基、商代烷基、氰基、氨基、 N-烷基氨基和N，N-二烷基氨基组成的组的可以是相同或不同的一个或多个取代基取代； 或杂环，其可以是饱和或不饱和的，包含四个、五个或六个环原子和选自由氮、硫和氧组成的组的可以是相同或不同的一个至三个杂原子，所述杂环可任选地由选自由卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、N-烷基氨基和N，N-二烷基氨基组成的组的可以是相同或不同的一个或多个取代基取代； ρ是0、本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．通式（Ｉ）的化合物：其中：Ａ是（Ｅ）－ＣＨ＝ＣＨＲ或－ＣＨ２ＣＨ２Ｒ，其中Ｒ代表甲基、－ＣＨ２ＳＨ、－ＣＨ２（硫代烷基）、－ＣＨ２（羧基）、－ＣＨ２烷氧羰基、羧基或烷氧羰基；Ｂ代表乙基、１－羟乙基、异丙基或正丙基；Ｒ１代表氢、低级烷基、烯丙基或－ＸＲ１０；Ｒ２代表－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１；Ｘ代表－Ｓ（＝Ｏ）ｎ－或氧，其中ｎ是０、１或２；Ｒ１０代表：具有一个至六个碳原子的直链或支链烷基，其任选地由可以是相同或不同的一个或多个基团Ｒ３取代；具有两个至六个碳原子的直链或支链烯基，其任选地由选自由卤素、羟基、氨基、Ｎ－单烷基氨基和Ｎ，Ｎ－二烷基氨基所组成的组的可以是相同或不同的一个或多个取代基取代；具有两个至六个碳原子的直链或支链炔基，其任选地由选自由卤素、羟基、氨基、Ｎ－单烷基氨基和Ｎ，Ｎ－二烷基氨基所组成的组的可以是相同或不同的一个或多个取代基取代；包含从三个至六个碳原子的环烷基，其任选地由选自由卤素、羟基、氨基、Ｎ－单烷基氨基和Ｎ，Ｎ－二烷基氨基所组成的组的可以是相同或不同的一个或多个取代基取代；或者具有两个至六个碳原子的直链或支链烷氧羰基；Ｒ３选自由下列组成的组：卤素；羟基；烷氧基；羧基；烷氧羰基；－ＮＲ４Ｒ５、－ＮＲ６（ＣＨ２）ｍＮＲ４Ｒ５；由选自由卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、Ｎ－烷基氨基和Ｎ，Ｎ－二烷基氨基组成的组的可以是相同或不同的一个或多个取代基任选地取代的苯基；以及包含五个或六个环原子和选自由氮、硫和氧组成的组的可以是相同或不同的一个至三个杂原子的饱和或不饱和的杂环，其中所述杂环经由环碳原子与烷基连接；Ｒ４和Ｒ５，其可以是相同或不同的，每一个代表：氢；具有一个至六个碳原子的直链或支链烷基，其任选地由可以是相同或不同的一个或多个基团Ｒ７取代；具有两个至四个碳原子的直链或支链烯基或炔基；包含三个至六个碳原子的环烷基，其任选地由包含一个至六个碳原子的直链或支链烷基取代；苯基，其任选地由选自由卤素、烷氧基、氰基、烷氧羰基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基组成的组的可以是相同或不同的一个至五个取代基取代；包含五个或六个环原子和选自由氮、硫和氧组成的组的可以是相同或不同的一个至三个杂原子的饱和或不饱和的杂环，所述杂环可任选地由选自由卤素、烷氧基、氰基、烷氧羰基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基组成的组的可以是相同或不同的一个或多个取代基取代；或Ｒ４和Ｒ５与它们所连接的氮原子一起形成包含四个至六个环原子的饱和或不饱和的杂环，所述环可任选地包含选自由氮、氧和硫组成的组的另一个杂原子并且可任选地由选自由烷基、苯基和苄基组成的组的可以是相同或不同的一个至四个取代基取代；Ｒ６代表氢或具有一个至六个碳原子的直链或支链烷基；Ｒ７代表卤素、羟基、羧基、烷氧羰基或－ＮＲ８Ｒ９；Ｒ８和Ｒ９，其可以是相同或不同的，每一个代表氢或具有一个至六个碳原子的直链或支链烷基；Ｒ２１代表：氢，或具有一个至六个碳原子的直链或支链烷基，其任选地由可以是相同或不同的一个或多个基团Ｒ２２取代；具有两个至六个碳原子的直链或支链烯基，其任选地由选自由卤素、羟基、羧基、氨基、Ｎ－单烷基氨基和Ｎ，Ｎ－二烷基氨基组成的组的可以是相同或不同的一个或多个取代基取代；具有两个至六个碳原子的直链或支链炔基，其任选地由选自由卤素、羟基、羧基、氨基、Ｎ－单烷基氨基和Ｎ，Ｎ－二烷基氨基组成的组的可以是相同或不同的一个或多个取代基取代；包含三个至六个碳原子的环烷基，其任选地由选自由卤素、羟基、羧基、氨基、Ｎ－单烷基氨基和Ｎ，Ｎ－二烷基氨基组成的组的可以是相同或不同的一个或多个取代基取代；－ＯＲ１１、－ＳＲ１１、－ＮＲ１２Ｒ１３；氨基羰基、Ｎ－单（低级烷基）氨基羰基或Ｎ，Ｎ－二（低级烷基）氨基羰基；苯基，其任选地由选自由卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基、硝基、氨基、Ｎ－烷基氨基和Ｎ，Ｎ－二烷基氨基组成的组的可以是相同或不同的一个或多个取代基取代；或包含四个至六个环原子和选自由氮、硫和氧组成的组的可以是相同或不同的一个至三个杂原子的饱和或不饱和的杂环，所述杂环可任选地由选自由卤素、烷氧基、氰基、烷氧羰基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基组成的组的可以是相同或不同的一个或多个取代基取代；Ｒ１１代表：具有一个至六个碳原子的直链或支链烷基，其任选地由可以是相同或不同的一个或多个基团Ｒ２３取代；或者苯基，其任选地由选自由卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基、硝基、氨基、Ｎ－烷基氨基和Ｎ，Ｎ－二烷基氨基组成的组的可以是相同或不同的一个或多个取代基取代；Ｒ１２和Ｒ１３，其可以是相同或不同的，每一个代表：氢；具有一个至六个碳原子的直链或支链烷基，其任选地由选自由氨基、Ｎ－单烷基氨基、Ｎ，Ｎ－二烷基氨基、羟基、烷氧基、硫代烷基、羧基和烷氧羰基组成的组的可以是相同或不同的一个或多个取代基取代；具有两个至六个碳原子的直链或支...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：李克强，
申请(专利权)人：西尼克斯公司，
类型：发明
国别省市：US