激酶抑制剂及其使用方法技术

本发明专利技术提供了能够调节某些蛋白激酶（例如ｍＴｏｒ、酪氨酸激酶）和／或脂质激酶（例如ＰＩ３激酶）的化学个体或化合物及其药物组合物。本发明专利技术还提供了使用这些组合物来调节一种或多种这些激酶的活性的方法，特别是用于治疗应用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本申请要求于2008年7月8日提交的美国临时申请No. 61/079，127的优先权，其 全部内容在此通过引用方式结合在本文中。
技术介绍
细胞的活性可通过刺激或抑制细胞内事件的外部信号来调节。将刺激性或抑制 性信号传递到细胞内或在细胞内传递以引发细胞内响应的过程被称为信号转导。在过 去的几十年中，已经阐明了信号转导事件的级联，并已发现其在多种生物反应中起重要 作用。已经发现在信号转导途经的各种不同部件中的缺陷导致了大量的疾病，包括多种 形式的癌症、炎性疾病、代谢障碍、血管和神经疾病(Gaestel等人，Current Medicinal Chemistry(2007)14 :2214-2234)。激酶是一类重要的信号传导分子。激酶通常可被分为蛋白激酶和脂质激酶(lipid kinase)，且某些激酶显示双重特异性。蛋白激酶为使其他蛋白质和/或它们自身(即自磷 酸化作用)磷酸化的酶。蛋白激酶可以基于它们的底物应用一般地划分为主要的三组主 要在酪氨酸残基上使底物磷酸化的酪氨酸激酶(例如erb2、PDGF受体、EGF受体、VEGF受 体、src、abl)、主要在丝氨酸和/或苏氨酸残基上使底物磷酸化的丝氨酸/苏氨酸激酶(例 如mTorCl、mTorC2、ATM、ATR、DNA-PK、Akt)和在酪氨酸、丝氨酸和/或苏氨酸残基上使底物 磷酸化的双特异性激酶。脂质激酶为催化细胞内的脂类磷酸化的酶。这些酶及所产生的磷酸化脂质和源自 脂质的生物活性有机分子在许多不同的生理过程中发挥作用，包括细胞增殖、迁移、粘附和 分化。特别的一组脂质激酶包括膜脂质激酶，即催化包含在细胞膜内或与细胞膜结合的脂 质的磷酸化的激酶。这类酶的例子包括磷酸肌醇(phosphinositide)激酶(例如PI3激酶、 PI4激酶)、二酰基甘油激酶和鞘氨醇激酶。磷酸肌醇3激酶(PI3K)信号传导途经是人类癌症中发生最高度突变的系统之一。 PUK信号传导涉及许多其他的疾病状态，包括过敏性接触性皮炎、类风湿性关节炎、骨关节 炎、炎性肠病、慢性阻塞性肺病、牛皮癣、多发性硬化症、哮喘、糖尿病并发症相关的疾病和 心血管系统的炎性并发症例如急性冠状动脉综合征。PI3K为使磷脂酰肌醇或磷酸肌醇上的3’ -OH基团磷酸化的独特而保守的细胞内 脂质激酶家族的成员。PUK家族包括15种具有显著不同的底物特异性、表达模式和调节 模式的激酶(Katso 等人，2001)。I 类 ΡΙ3Κ(ρ110α、ρΙΙΟβ、pllO δ 和 pi 10 γ)通常被酪 氨酸激酶或G蛋白偶联受体激活以产生ΡΙΡ3，其结合下游效应器，如Akt/PDKl途径、mTOR、 Tec家族激酶和Rho家族GTPase。II类和III类PI3-K通过PI (3)P和PI (3，4)P2的合成 在细胞内运输中起关键作用。磷脂酰肌醇-3，4，5_三磷酸酯的产生发起有力的生长和存活信号。在一些上皮癌 中，PUK途径被直接遗传突变所激活。此外，PI3K信号传导途径看起来在广谱的癌症中为 关键的存活和生长信号。由于PII信号传导途径在细胞增殖和分化中起关键作用，因而抑 制该途径被认为对过度增殖性疾病是有益的。PI3K信号传导途径的下游介质包括Akt和雷帕霉素的哺乳动物靶点(mTOR)。Akt10具有结合PIP3的pleckstrin同源(PH)结构域，从而导致Akt激酶的激活。Akt使许多底 物磷酸化，且对于多种多样的细胞响应是PUK的重要下游效应器。完全激活Akt通常需要 激活环(activation loop)中的T308和疏水性基序中的S473的磷酸化。Akt的一个重要 功能是通过TSC2的磷酸化和其他机制来提高mTOR的活性。 mTOR为与PII家族的脂质激酶相关的丝氨酸-苏氨酸激酶。mTOR参与多种生物 过程，包括细胞生长、细胞增殖、细胞运动和存活。已在不同类型的癌症中报导了 mTOR途径 的失调。mTOR为整合生长因子和营养信号以调节蛋白质的翻译、营养的摄取、自体吞噬和线 粒体功能的多功能激酶。 mTOR以两种复合体存在，mTORCl和mT0RC2。mTORCl包含raptor亚单元，而mT0RC2 包含rictor。这些复合体被差异地调节，且具有显著不同的底物特异性和雷帕霉素敏感 性。例如，mTORCl使S6激酶(S6K)和4EBP1磷酸化，从而促进更高的翻译和核糖体生物发 生以利于细胞生长和细胞周期进行。S6K还在反馈途径中起作用以减弱PII/Akt的激活。 mT0RC2通常对雷帕霉素不敏感。mT0RC2被认为通过使一些AGC激酶(例如Akt)的C末端 疏水基序磷酸化来调控生长因子信号传导。在许多细胞环境中，mT0RC2对于磷酸化Akt的 S473位点是必需的。由许多其他激酶介导的信号传导途径的失调在人类疾病的发生中是重要的因素。 已在许多疾病状态中观察到异常的或过度的蛋白激酶活性或表达，包括良性和恶性增殖 性疾病、障碍，例如过敏性接触性皮炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、炎性肠病、慢性阻塞性 肺病、牛皮癣、多发性硬化症、哮喘、糖尿病并发症相关的疾病和心血管系统的炎性并发症 (例如急性冠状动脉综合征)。如此，激酶，具体地说蛋白激酶(例如mTor)和脂质激酶(例如PI3K)，是药物研发 的主要靶标。本专利技术通过提供一类新型的激酶抑制剂和各种不同的治疗方法满足了本领域 的需求。
技术实现思路
一方面，本专利技术提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐其中 K 为 NR31R32、CH3、CH2G、CHGG、CGGG、G 或 H，其中 G 为 Cl、Br 或 F ；11W1和W2独立地为CH、( 或N ；\X、W X4和\独立地为N或CR2，其中不多于两个相邻的环原子为N，且&、X2、 X3、X4和&为N的总数不大于4 ；R1为H、-L_C3_8环烷基、-L-芳基、-L-杂芳基、L-C1^10烷芳基、-L-C1,烷基杂 芳基、-L-C1^烷基杂环基、-L-C2^10链烯基、-L-C2_1(1炔基、-L-C2_1(1链烯基-L-C3_8环烷 基、-L-C2,炔基-L-C3_8环烷基、-L-杂烷基、-L-杂烷芳基、-L-杂烷基杂芳基、-L-杂烷 基-杂环基、-L-杂烷基-C3_8环烷基、-L-芳烷基、-L-杂芳烷基、-L-杂环烷基、-L-C3_8环 烷基-杂环烷基或-L-C3_8环烷基-杂芳基，其各为未取代的或被一个或多个独立的民取代 基取代的；L 为不存在、c = o、-c( = o)o-、-c( = o)nr31-、-s(o)-、-s-、-s(o)2-、-s(o)2nr31-或-NR31-；R2 各自独立地为 H、卤素、-OH、-R31、-CF3> -OCF3> -OR31、-NR31R32, -C(O) R31,-CO2R31,-C ( = 0) NR31R32、-NO2、-CN、-S (0)。_2R31、-SO2NR31R32、-NR31C ( = 0) R32、-NR31C ( = 0) OR32^-NR31C ( = 0) NR32R33、-NR31 S (0)Q_2R32、-NR31C ( = NR32) NR33R32、-NR31C ( = NR32) OR33、-本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．式Ｉ的化合物或其药学上可接受的盐：其中Ｋ为ＮＲ３１Ｒ３２、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｆ或Ｈ；Ｗ１和Ｗ２独立地为ＣＨ、ＣＲ５或Ｎ；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４和Ｘ５独立地为Ｎ或ＣＲ２，其中不多于两个相邻的环原子为Ｎ，且Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４和Ｘ５为Ｎ的总数不多于４；Ｒ１为Ｈ、－Ｌ－Ｃ３－８环烷基、－Ｌ－芳基、－Ｌ－杂芳基、Ｌ－Ｃ１－１０烷芳基、－Ｌ－Ｃ１－１０烷基杂芳基、－Ｌ－Ｃ１－１０烷基杂环基、－Ｌ－Ｃ２－１０链烯基、－Ｌ－Ｃ２－１０炔基、－Ｌ－Ｃ２－１０链烯基－Ｌ－Ｃ３－８环烷基、－Ｌ－Ｃ２－１０炔基－Ｌ－Ｃ３－８环烷基、－Ｌ－杂烷基、－Ｌ－杂烷芳基、－Ｌ－杂烷基杂芳基、－Ｌ－杂烷基－杂环基、－Ｌ－杂烷基－Ｃ３－８环烷基、－Ｌ－芳烷基、－Ｌ－杂芳烷基、－Ｌ－杂环烷基、－Ｌ－Ｃ３－８环烷基－杂环烷基或－Ｌ－Ｃ３－８环烷基－杂芳基，其各为未取代的或由一个或多个独立的Ｒ３取代基取代的；Ｌ为不存在、Ｃ＝Ｏ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３１－或－ＮＲ３１－；Ｒ２各自独立地为Ｈ、卤素、－ＯＨ、－Ｒ３１、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、－ＯＲ３１、－ＮＲ３１Ｒ３２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－ＣＯ２Ｒ３１、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｓ（Ｏ）０－２Ｒ３１、－ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、－ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、－ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、－ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、－ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０－２Ｒ３２、－ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、－ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１－１０烷基、Ｃ３－８环烷基、－Ｃ２－１０链烯基－、－Ｃ２－１０炔基、－Ｃ１－１０烷氧基、－杂环烷基、芳基、杂芳基或杂烷基；Ｒ３各自独立地为Ｈ、卤素、－ＯＨ、－Ｒ３１、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、－ＯＲ３１、－ＮＲ３１Ｒ３２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－ＣＯ２Ｒ３１、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｓ（Ｏ）０－２Ｒ３１、－ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、－ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、－ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、－ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、－ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０－２Ｒ３２、－ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、－ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１－１０烷基、Ｃ３－８环烷基、－Ｃ２－１０链烯基－、－Ｃ２－１０炔基、－Ｃ１－１０烷氧基、－杂环烷基、芳基、杂芳基或杂烷基；Ｒ４为Ｈ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、Ｃ１－１０烷基、Ｃ３－８环烷基、－Ｃ２－１０链烯基－、－Ｃ２－１０炔基、－Ｃ１－１０烷氧基、－杂环烷基或杂烷基；Ｒ５各自独立地为Ｈ、卤素、－ＯＨ、－Ｒ３１、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、－ＯＲ３１、－ＮＲ３１Ｒ３２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－ＣＯ２Ｒ３１、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｓ（Ｏ）０－２Ｒ３１、－ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、－ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、－ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、－ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、－ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０－２Ｒ３２、－ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、－ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１－１０烷基、Ｃ３－８环烷基、－Ｃ２－１０链烯基－、－Ｃ２－１０炔基、－Ｃ１－１０烷氧基、－杂环烷基、芳基、杂芳基或杂烷基；Ｒ３１、Ｒ３２和Ｒ３３各自独立地为Ｈ、Ｃ１－１０烷基、－Ｃ３－８环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基；和其中当Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４和Ｘ５为ＣＨ，Ｋ为ＮＨ２，Ｒ４为Ｈ，且Ｗ１为Ｎ和Ｗ２为Ｎ时，Ｒ１不是－环Ｃ４Ｈ７。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：任平达，
申请(专利权)人：因特利凯公司，
类型：发明
国别省市：US