本发明专利技术涉及新颖的式（Ｉ）产物，其中Ｈｅｔ为含有选自Ｎ、Ｏ或Ｓ的１至４个杂原子的芳香性或部分不饱和的单环或二环杂环，其任选被相同或不同的Ｒ１或Ｒ’１取代；Ｒ为Ｘ－（Ａ－Ｂ）ｎ－ＣＯＮＨ２、Ｘ－（Ａ－Ｂ）ｎ－Ｏ－ＣＯＮＨ２、Ｘ－（Ａ－Ｂ）ｎ－ＮＨ－ＣＯＮＨ２、Ｘ－（ＣＨ２）ｍ－（杂环烷基）、Ｘ－（ＣＨ２）ｍ－（芳基）和Ｘ－（ＣＨ２）ｍ－（杂芳基），其中Ｘ为－Ｏ－Ｃ（Ｏ）、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）、ＮＨ－ＣＳ、－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨ２－Ｏ－、－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２－ＣＯ－ＮＨ－、－ＮＨ－ＣＯ－（ＣＨ２）２－ＳＯ２－和－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）－ＣＯ－；Ａ和Ｂ相同或不同且各自为单键、ＣＨ２、ＣＨ－烷基和ＣＨ－芳烷基，ｎ＝１、２且ｍ＝０、１；Ｒ１和／或Ｒ’１为Ｈ、卤素、ＣＦ３、硝基、氰基、烷基、羟基、巯基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、烷基硫基、游离或被烷基酯化的羧基、甲酰胺基团、ＣＯ－ＮＨ（烷基）、ＣＯＮ（烷基）２、ＮＨ－ＣＯ－烷基、磺酰胺基团、ＮＨ－ＳＯ２－烷基、Ｓ（Ｏ）２－ＮＨ烷基和Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（烷基）２，所有所述烷基、烷氧基和烷基硫基本身为任选取代的；所述产物呈所有异构体和盐形式，其作为药物。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新颖的Hsp90抑制剂吡咯并吲哚衍生物和含有所述衍生物的组合物及其用途本专利技术涉及新颖的化合物、含有它们的组合物及其作为药物的用途，所述化合物 为吡咯并吲哚杂环衍生物。更具体地，根据第一个方面，本专利技术涉及新颖的吡咯并吲哚杂环衍生物， 它们显示出抗癌活性，具体是Hsp90伴侣蛋白(chaperone protein)抑制活性，更具体是通 过抑制Hsp90伴侣蛋白的ATP酶型催化活性。伴侣蛋白“热激蛋白”(Heat Shock Protein, HSP)家族的分子伴侣根据其分子量来分类 (Hsp27、Hsp70、Hsp90等)，它们是细胞蛋白质合成和降解之间的关键平衡要素，其负责 蛋白质的正确折叠。它们应答于细胞应激而发挥重要作用。HSP特别是Hsp90还通过它 们与参与细胞增殖或凋亡的各种客户蛋白结合来参与调节细胞的各种非常重要的功能 (Jolly C.和 Morimoto R. I. , J. N. Cancer Inst. , (2000) ,92,1564-72 ；Smith D. F.等人， PharmacologicalRev. (1998),50,493-513 ；Smith D.F., Molecular Chaperons in the Cell, 165-178, Oxford University Press 2001)。癌症治疗中的Hsd90伴侣和HSD90抑制剂Hsp90伴侣占细胞蛋白质含量的1_2%，近来已证实，其在抗癌治疗中是特别有希 望的靶标(参见 MoloneyA.和 Workman P. ,Expert Opin. Biol. Ther.，(2002)，2 (1)，3-24 ； Choisis 等人，Drug Discovery Today (2004), 9,881-888) 这特别涉及 Hsp90 与 Hsp90 的 主要客户蛋白的细胞质相互作用，所述Hsp90的主要客户蛋白参与Hanahan D.R. A. (Cell (2002)，100，57-70)定义的六种肿瘤进程机制即-无生长因子时的增殖能力EGFR-R/HER2、Src、Akt、Raf、MEK、Bcr-Abl、Flt-3等，-避免凋亡的能力P53、Akt、存活蛋白等的突变形式，-对增殖停止信号的不敏感性Cdk4、Plk、Weel等，-活化血管形成的能力VEGF-R、FAK、HIF-UAkt等，-增殖而无复制限制的能力hTert等，-侵入新组织和转移的能力c-Met。在Hsp90的其它客户蛋白中，留类激素受体(诸如雌激素受体或雄激素受体)在 抗癌治疗中也具有重要的意义。近来已证实，α形式的Hsp90也通过其与MMP-2金属蛋白酶的相互作用而具有 细胞外功能，所述MMP-2金属蛋白酶本身参与肿瘤侵入(Eustace B. K.等人，Nature Cell Biology(2004)，6，507—514)。Hsp90由两个被高荷电区域分开的N-末端结构域和C-末端结构域构成。这两个 结构域之间的动力学相互作用通过核苷酸和共伴侣的结合来协调，这决定了所述伴侣的构 象及其活化状态。与客户蛋白的结合主要取决于Hsp70/Hsp40、Hop60等共伴侣的性质及 与Hsp90N-末端结构域结合的ADP或ATP核苷酸的性质。因此，ATP向ADP的水解及ADP/ ATP交换因子对全部伴侣“机制”进行控制且已发现，其足以抑制ATP水解为ADP即抑制Hsp90的ATP酶活性，从而在细胞质中释放客户蛋白，然后所述客户蛋白将被蛋白酶体降解 (Neckers L 禾口 Neckers K, Expert Opin. Emerging Drugs(2002),7,277-288 ；Neckers L, Current MedicinalChemistry(2003), 10, 733-739 ；Piper P. W. , Current Opin.Invest. NewDrugs(2001)，2，1606-1610)。Hsp90及其抑制剂在除癌症外的病理中的作用各种人类病理是关键蛋白质不正确折叠的结果，这尤其导致因某些蛋白质积聚而 引起的神经变性疾病，诸如阿尔茨海默病和亨延顿舞蹈病或与朊病毒相关的疾病(Tytell M.和 Hooper P. L. , Emerging Ther. Targets (2001), 5, 267-287) 在这些病理中，旨在抑 制Hsp90而目的在于活化应激途径(例如Hsp70)的方法可能是有益的(Nature Reviews Neuroscience 6 :11,2005)。一些实例如下所述 )亨延顿舞蹈病该神经变性疾病是由于CAG三联体在亨廷顿蛋白编码基因的外 显子1中的延伸。已证实，格尔德霉素(geldanamycin)抑制该蛋白质因伴侣Hsp70和Hsp40 过表达所致的积聚(Human MolecularGenetics, 10 :1307,2001)。该疾病是由于多巴胺能神经元的进行性失去且其特征在于α-突 触核蛋白(alpha-synuclein protein)的积聚。已证实，格尔德霉素能保护果蝇免遭α -突 触核蛋白对多巴胺能神经元的毒性。iii)病灶件脑缺血(focal cerebral ischaemia)已在大鼠动物樽型中证实，格 尔德霉素保护脑部使之不会发生脑缺血，这是因为Hsp90抑制剂刺激热激蛋白编码基因的转录。iv)阿尔茨海默病和多发性硬化这些疾病部分是由于脑中促炎细胞因子和 NOS(氧化氮合酶)诱导性形式的表达且这种有害的表达被应激反应所抑制。具体地，Hsp90 抑制剂能实现上述应激反应且已在体外证实，格尔德霉素和17-AAG在脑神经胶质细胞中 显示出抗炎活性(J. NeuroscienceRes. 67 :461，2002)。V)肌几萎缩性侧索硬化该神经变性疾病是由于运动神经元的进行性失去。已 证实，arimoclomoK—种热激蛋白诱导剂)在动物模型中延缓所述疾病的进展(Nature Medicine 10:402,2004)。因为 Hsp90 抑制剂也是热激蛋白诱导剂(Mol. Cell Biol. 19 8033，1999 ；Mol. Cell Biol. 18 :4949,1998)，所以可能的是，这类抑制剂在该病理中也可发 挥有益的作用。此外，Hsp90蛋白抑制剂在除上述癌症外的多种疾病中可具有潜在的用途，所述疾 病为诸如通过直接作用于Hsp90和特异性客户蛋白而引起的寄生虫、病毒或真菌疾病或神 经变性疾病。一些实例如下vi) ^ 恶性疟原虫Hsp90蛋白显示出与人Hsp90蛋白的59%相同性和69%相 似性，且已证实，格尔德霉素在体外抑制所述寄生虫的生长(Malaria Journal 2 =30,2003 ； J. Biol. Chem. 278 18336，2003 ;J. Biol. Chem. 279 :46692, 2004)。vii)马来丝虫病和班氏丝虫病这些淋巴丝虫寄生虫具有可潜在用人Hsp90蛋 白抑制剂抑制的Hsp90蛋白。事实上已证实，另一种相似的寄生虫即彭氏丝虫敏感于用 格尔德霉素进行的抑制。彭氏丝虫序列和人本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．式（Ｉ）产物其中Ｈｅｔ表示芳香性或部分不饱和即二氢或四氢型的单环或二环杂环基团，其具有５至１１个环成员，含有选自Ｎ、Ｏ或Ｓ的１至４个杂原子，任选取代有一个或多个下述基团Ｒ１或Ｒ’１，所述基团Ｒ１或Ｒ’１可相同或不同；Ｒ选自Ｘ－（Ａ－Ｂ）ｎ－ＣＯＮＨ２、Ｘ－（Ａ－Ｂ）ｎ－Ｏ－ＣＯＮＨ２、Ｘ－（Ａ－Ｂ）ｎ－ＮＨ－ＣＯＮＨ２、Ｘ－（ＣＨ２）ｍ－（杂环烷基）、Ｘ－（ＣＨ２）ｍ－（芳基）和Ｘ－（ＣＨ２）ｍ－（杂芳基），其中Ｘ表示－Ｏ－Ｃ（Ｏ）、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）、ＮＨ－ＣＳ、－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨ２－Ｏ－、－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２－ＣＯ－ＮＨ－、－ＮＨ－ＣＯ－（ＣＨ２）２－ＳＯ２－、－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）－ＣＯ－；Ａ和Ｂ可相同或不同且独立表示单键、ＣＨ２、ＣＨ－烷基或ＣＨ－芳烷基，ｎ＝１或２且ｍ＝０或１；Ｒ１和／或Ｒ’１可相同或不同且为Ｈ、卤素、ＣＦ３、硝基、氰基、烷基、羟基、巯基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、烷基硫基、呈游离形式或用烷基酯化的羧基、甲酰胺基团、ＣＯ－ＮＨ（烷基）、ＣＯＮ（烷基）２、ＮＨ－ＣＯ－烷基、磺酰胺基团、ＮＨ－ＳＯ２－烷基、Ｓ（Ｏ）２－ＮＨ烷基和Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（烷基）２，所有所述烷基、烷氧基和烷基硫基本身任选取代有一个或多个基团，所述基团可相同或不同且选自卤素、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基；所述式（Ｉ）产物呈所有可能的互变异构形式和异构形式：外消旋形式、对映异构形式和非对映异构形式及式（Ｉ）产物与无机酸和有机酸或与无机碱和有机碱的加成盐形式及式（Ｉ）产物的前药形式。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：马塞尔·阿拉西亚，
申请(专利权)人：赛诺菲安万特，
类型：发明
国别省市：FR
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