【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本公开一般地涉及新颖式I化合物(包括它们的盐),其具有抗丙型肝炎病毒 (HCV)的活性,且可用于治疗被HCV感染的患者。本公开也涉及使用这些化合物的组合物和方法。
技术介绍
丙型肝炎病毒(HCV)是主要的人类病原体,其在世界范围内感染估计一亿七千万 人-大致是1型人类免疫缺陷病毒感染数量的5倍。这些HCV感染个体中相当大的部分 发展成严重的进行性肝脏疾病,包括肝硬化(cirrhosis)和肝细胞癌(h印atocellular carcinoma) (Lauer, G. Μ.等人,N. Engl. J. Med.,345 :41-52 (2001))。HCV是正链RNA病毒。基于对所推断氨基酸序列进行的比较和5’-非翻译区的广 泛相似性,已经把HCV归类为黄病毒科(Flaviviridae family)中独立的属。黄病毒科的 所有成员都具有包封的病毒体(enveloped virion),其含有的正链RNA基因组通过翻译单 一的连续的可读框而编码所有已知的病毒专属性蛋白。在整个HCV基因组的核苷酸和所编码的氨基酸序列中发现了相当程度的异质性。 已经表征了至少6种主要的基因型,并且已经描述了多于50种的亚型。HCV的主要基因型 在世界范围内的分布是不同的,并且HCV遗传异质性的临床重要性仍然是难以确定的,尽 管对基因型对发病和治疗的可能影响行了大量的研究。单链HCV RNA基因组的长度大约是9500个核苷酸,并且具有单一的可读框(ORF), 其编码由大约3000个氨基酸组成的单一的大的多蛋白。在被感染的细胞中,这种多蛋白 在多个位点被细胞蛋白酶和病毒蛋白酶 ...
【技术保护点】
式Ⅰ化合物或其可药用盐 *** Ⅰ 其中: R↑[1]为CO↓[2]R↑[5]或CONR↑[6]R↑[7]; R↑[2]为呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、三唑基或四唑基;以及R↑[2]被1个选自以下的取代基取代:环烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、苯基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶酮基、苯并咪唑基、被0-1个烷基取代基取代的哌啶基及被0-1个烷基取代基取代的吡啶基;以及R↑[2]被1个选自以下的取代基取代:CO↓[2]R↑[5]、CON(R↑[12])↓[2]及COR↑[13];以及R↑[2]被0-1个选自以下的取代基取代:氧代、氨基、烷基及卤代烷基; R↑[3]为氢、卤素、烷基、烯基、羟基、苄氧基或烷氧基; R↑[4]为环烷基; R↑[5]为氢或烷基;R↑[6]为氢、烷基、烷基SO↓[2]、环烷基SO↓[2]、卤代烷基SO↓[2]、(R↑[9])(R↑[10])NSO↓[2]或(R↑[11])SO↓[2]; R↑[7]为氢或烷基; R↑[8]为氢、烷基、环烷基、(环烷基)烷基、烷基羰基、环烷基羰基、卤代烷基羰基、烷氧基羰基、 ...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US61/050,7432008年5月6日1.式I化合物或其可药用盐其中2.权利要求1的化合物或其可药用盐,其中 R1 为 CO2R5 或 CONR6R7 ;R2为吡唑基、异。恶唑基或咪唑基,且被1个选自以下的取代基取代环烷基、四氢吡喃 基、苯基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶酮基、苯并咪唑基、被1个烷基取代基取代的哌啶基及被0-1个烷基取代基取代的吡啶基;以及R2被1个选自以下的取代基取代co2R5、CON(R12)2及 COR13 ;以及R2被0-1个烷基取代基取代; R3为烷氧基; R4为环烷基; R5为氢或烷基;R6 为烷基 SO2、环烷基 SO2 或(R9) (R10)NSO2 ; R7为氢;Rs为氢、烷基或(环烷基)烷基; R12为烷基或烷氧基烷基;R13为氮杂环丁烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高哌嗪基或高吗啉基,且被0-3个选自以 下的取代基取代卤素、烷基、环烷基或烷氧基烷基;或R13为R16为氢; R17为烷基·,以及 X为键。3.权利要求2的化合物或其可药用盐,其中 R1 为 CO2R5 或 CONR6R7 ;R2为吡唑基、异^恶唑基或咪唑基,且被1个选自以下的取代基取代环丙基、环丁基、四 氢吡喃基、苯基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶酮基、苯并咪唑基、N-甲基哌啶基、批啶基或甲基吡啶 基;以及R2被1个选自以下的取代基取代0)2R5、CON(R12)2及COR13 ;以及R2被0-1个甲基 取代基取代; R3为甲氧基;R4为环己基; R5为氢或烷基;R6为异丙基SO2、异丁基SO2、环丙基SA或Me2NSA ; R7为氢;R8为氢、甲基、乙基或(环丙基)甲基; R12为异丙基或甲氧基乙基;R13为二氟氮杂环丁烷基、二氟哌啶基、甲基哌嗪基、环戊基哌嗪基、三甲基哌嗪基、吗啉 基、二甲基吗啉基、(甲氧基甲基)吗啉基、N-甲基高哌嗪基或高吗啉基;或Rl3为夕以及χ为键。4.权利要求1的化合物或其可药用盐,其中 R1 为 CO2R5 或 CONR6R7 ;R2为呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、异哦唑基、异噻唑基、咪唑基、喊唑基、噻唑基、喊. 二唑基、三唑基或四唑基;以及R2被1个选自以下的取代基取代环烷基、四氢呋喃基、四氢 吡喃基、被0-1个烷基取代基取代的哌啶基及被0-1个烷基取代基取代的吡啶基;以及R2 被1个选自以下的取代基取代0)2R5、CON(R12)2及COR13 ;以及R2被0-1个选自以下的取代 基取代氧代、氨基、烷基及商代烷基;R3为氢、商素、烷基、烯基、羟基、苄氧基或烷氧基; R4为环烷基; R5为氢或烷基;R6为氢、烷基、烷基SO2、环烷基SO2、卤代烷基SO2, (R9) (R10)NSO2或(R11)SO2 ; R7为氢或烷基;R8为氢、烷基、环烷基、(环烷基)烷基、烷基羰基、环烷基羰基、商代烷基羰基、烷氧基 羰基、烷基SO2、环烷基SO2、商代烷基SO2、氨基羰基、(烷基氨基)羰基、(二烷基氨基)羰 基、苄基、苄氧羰基或吡啶基; R9为氢或烷基; R10为氢或烷基;R11为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、高哌啶基、高哌嗪基 或高吗啉基,且被0-1个烷基取代基取代;R12为氢、烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基或(R11) 烧基;R13为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、高哌啶基、高哌嗪基 或高吗啉基,且被0-3个选自以下的取代基取代烷基、烷氧基烷基、氨基、烷基氨基、二烷 基氨基、R11、氨基烷基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基、(Rn)烷基或CO2R5 ;5.权利要求1的化合物,其中R1为CONR6R7;R6为烷基SO2、环烷基S02、卤代烷基S02、 (R9)2NSO2 或(Rltl)SO2;以及 R7 为氢。6.权利要求1的化合物,其中R2为吡唑基,该吡唑基取代有1个选自环丙基、环丁基、 N-烷基哌啶-4-基、3-烷基吡啶-4-基及四氢吡喃-4-基的取代基,1个选自CON(R12)2与 COR13的取代基,及0-1个烷基取代基。7.权利要求1的化合物,其中R3为氢。8.权利要求1的化合物,其中R3为甲氧基。9.权利要求1的化合物,其中R4为环己基。10.权利要求1的化合物,其中X为键。11.选自以下的权利要求1的化合物或其可药用盐6-[1-环丁基-4-[ [ (2R, 6S) -2,6- 二甲基吗啉 _4_基]羰基]-IH-吡唑-5-基]-13-环 己基-3-甲氧基-N-[(l-甲基乙基)磺酰基]-7H-吲哚并[2,l-a] [2]苯并氮杂萆_10_羧 酰胺;6-[1-环丁基-4-[ [ (2R, 6S) -2,6- 二甲基吗啉 _4_基]羰基]-IH-吡唑-5-基]-13-环 己基-3-甲氧基-N-[(l-甲基乙基)磺酰基]-7H-吲哚并[2,l-a] [2]苯并氮杂蕈_10_羧 酰胺;6-[1-环丁基-4-[ [ (2R, 6S) -2,6- 二甲基吗啉 _4_基]羰基]-IH-吡唑-5-基]-13-环 己基-3-甲氧基-N-[(l-甲基乙基)磺酰基]-7H-吲哚并[2,l-a]...
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