５－取代的异二氢吲哚化合物制造技术

本发明专利技术涉及５－取代的异二氢吲哚化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体和前药。本发明专利技术也公开了这些化合物的使用方法和药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】5-取代的异二氢吲哚化合物1.专利
本专利技术涉及5-取代的异吲哚化合物。本专利技术还公开了包含该化合物的药物组合 物，以及用于治疗、预防和控制各种病症的方法。2.
技术介绍
2. 1癌症和其它疾病的病理学癌症的主要特征是源于特定正常组织的异常细胞的数量增加、这些异常细胞对相 邻组织的入侵、或者恶性细胞经淋巴或血源性扩散到局部淋巴结和远的部位(转移)。临 床资料和分子生物学研究显示，癌症是以轻微癌前变化开始的多步骤过程，所述变化可以 在一定条件下发展为瘤形成。瘤形成病变可无性繁殖发展，并发展出不断增强的入侵、生 长、转移和异质性的能力，尤其是在其中所述瘤细胞逃脱宿主免疫监视的情况下。Roitt，I， Brostoff，J 禾口 Kale，D.，Immunology, 17. 1-17. 12 (第 3 版，Mosby, St. Louis, Mo.，1993)。存在大量不同的癌症，在医学文献中对这些癌症有详细描述。实例包括肺癌、结肠 癌、直肠癌、前列腺癌、乳腺癌、脑癌和肠癌。癌症的发病率随着整体人群的老龄化、新癌症 的发展、以及易感人群(例如感染AIDS或过度暴露于日光的人)的增加而持续攀升。然而， 治疗癌症的选择是有限的。例如，在血癌(例如多发性骨髓瘤)的情况下，几乎没有治疗选 择，特别是当常规化疗失败且不能选择骨髓移植时。因此，对能够用于治疗癌症患者的新的 方法和组合物存在极大的需要。许多类型的癌症伴有新血管形成，该过程被称为血管发生。涉及肿瘤诱导的血管 发生的一些机制已被阐明。这些机制中最直接的是由肿瘤细胞分泌具有血管发生性质的细 胞因子。这些细胞因子的实例包括酸性和碱性成纤维细胞的生长因子(a，b-FGF)、血管生 成素、血管内皮生长因子(VEGF)和TNF-α。可选地，肿瘤细胞可以通过蛋白酶的生成以及 随后的其中存储某些细胞因子(例如b-FGF)的细胞外基质的裂解来释放血管发生肽。也 可以通过募集炎症细胞(特别是巨噬细胞)及其继发释放的血管发生性细胞因子(例如 TNF-α、bFGF)来间接诱导血管发生。多种其它的疾病和病症也与不期望的血管发生相关，或者以其为特征。例如，血管 发生的增加或失调涉及多种疾病和医学病症，其包括，但不限于眼部新生血管性疾病、脉 络膜新生血管性疾病、视网膜新生血管性疾病、潮红(角的新生血管形成)、病毒性疾病、遗 传性疾病、炎症疾病、过敏性疾病、和自身免疫性疾病。这样的疾病和病症的实例包括，但不 限于糖尿病性视网膜病；早产性视网膜病；角膜移植排斥；新生血管性青光眼；晶状体后 纤维组织增生症；关节炎；和增殖性玻璃体视网膜损伤。因此，可以控制血管发生或抑制某些细胞因子包括TNF-a生成的化合物可以用 于治疗和预防各种疾病和病症。2. 2治疗癌症的方法目前的癌症治疗可包括外科手术、化疗、激素治疗和/或放疗以根除患者中的瘤 细胞(参见，例如 Stockdale，1998，Medicine,第 3 卷，Rubenstein 和 Federman 编，第 12 章，第IV部分)。最近，癌症疗法也可以包括生物学疗法或免疫疗法。所有这些方法对于患者都具有显著的缺点。例如，外科手术可能由于患者的健康而是不适当的，或者对于患者 而言可能无法接受。另外，外科手术可能无法完全除去肿瘤组织。仅仅当肿瘤组织显示出 对放射具有比正常组织更高的敏感性时，放射疗法才有效。放射疗法通常还会引发严重的 副作用。激素疗法很少作为单一药物给予。尽管激素疗法可能有效，但它通常用于在其它 治疗已经除去大部分癌细胞之后预防或延迟癌症的复发。生物学疗法和免疫疗法的数量有 限，并且可能产生副作用比如皮疹或肿胀、流感样症状(包括发热、发冷和疲劳)、消化道问 题或过敏性反应。关于化疗，存在多种可获得的化疗剂以用于治疗癌症。大多数的癌症化疗药通过 抑制DNA合成，通过直接地或间接地抑制脱氧核糖核苷酸三磷酸前体的生物合成，来防止 DNA 复制和所伴随的细胞分裂。Gilman 等，Goodman 禾Π GiIman，s :The Pharmacological Basis of Therapeutics,第 10 版，(McGraw Hill, New York)。尽管可利用多种化疗剂，但是化疗也具有许多缺点。Stockdale，Medicine，第3 卷，Rubenstein和Federman编，第12章，第10部分，1998。几乎所有的化疗剂都有毒，而 且化疗会引起显著的、且通常危险的副作用，包括严重的恶心、骨髓抑制和免疫抑制。另外， 即使施用化疗剂的组合，许多肿瘤细胞仍能耐受化疗剂或发展出对其的耐受性。事实上，对 治疗方案中使用的特定化疗剂具有耐受性的那些细胞通常被证明也会耐受其它药物，即使 那些试剂通过与具体治疗所用的药物不同的机制起作用。这种现象称为多向耐药性或多药 耐药性。因为药物耐受性，许多癌症被证实是或变成标准化疗的治疗方案难以控制的。与不期望的血管发生相关或以其为特征的其它疾病或病症也是难于治疗的。然 而，一些化合物比如鱼精蛋白、肝素和类固醇已被提出可用于治疗某些特定的疾病。Taylor 等人，Nature 297:307(1982) ；Folkman 等人，Science 221 719(1983)；和美国专利号 5，001，116 和 4，994，443。仍然显著地需要用于治疗、预防和控制癌症及其它疾病和病症、同时降低或避免 了与常规治疗相关的毒性和/或副作用的有效的方法，所述疾病或病症特别是用标准治疗 比如外科手术、放射疗法、化疗和激素疗法难于控制的疾病。3.专利技术概述本专利技术部分地涉及5-取代的异吲哚化合物，及其药学上可接受的盐、溶剂化物 (例如水合物)、前药或立体异构体。本专利技术还包括治疗和控制各种疾病或病症的方法。所述方法包括对需要这样的治 疗或控制的患者施用治疗有效量的本专利技术的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立 体异构体或前药。本专利技术还包括预防各种疾病或病症的方法，其包括对需要这样的预防的患者施用 预防有效量的本专利技术的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体或 前药。本专利技术还提供了包含本专利技术的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合 物、立体异构体、包合物或前药的药物组合物、单一单位剂型、给药方案和试剂盒。4.专利技术详述在一实施方案中，本专利技术包括5-取代的异吲哚啉化合物，及其药学上可接受的 盐、溶剂化物、立体异构体和前药。在另一实施方案中，本专利技术包括治疗、控制和预防各种疾病和病症的方法，其包括 对需要这样的治疗或预防的患者施用治疗或预防有效量的本专利技术的化合物，或其药学上可 接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药。疾病和病症的实例为在本文中描述的。在具体的实施方案中，本专利技术的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体 异构体或前药与另一种药物(“第二活性试剂”)或疗法联合施用。第二活性试剂包括小分 子和大分子(例如蛋白质和抗体)以及干细胞，本文提供这些小分子和大分子的实例。可 以与本专利技术的化合物联合施用的方法或疗法包括，但不限于外科手术、输血、免疫疗法、生 物学疗法、放射疗法及其它目前用于治疗、预防或控制本文描述的各种病症的不基于药物 的疗法。本专利技术还包括可用于本文公开的方本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．式（ＩＩＩ）的化合物：或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，其中：Ｘ为ＣＨ２或Ｃ＝Ｏ；Ｙ为Ｏ或Ｓ；Ｒ１０为：（Ｃ１－Ｃ１０）烷基；（Ｃ１－Ｃ１０）烷氧基；（Ｃ０－Ｃ１０）烷基－（５至１０元杂芳基或杂环），所述杂芳基或杂环任选地被一个或多个下述基团取代：（Ｃ１－Ｃ６）烷基，其本身被一个或多个卤素取代；卤素；氧基；（Ｃ１－Ｃ６）烷氧基，其本身被一个或多个卤素取代；或－Ｚ－（Ｃ１－Ｃ６）烷基，其中Ｚ为Ｓ或ＳＯ２，并且其中所述（Ｃ１－Ｃ６）烷基可以任选地被一个或多个卤素取代；（Ｃ０－Ｃ１０）烷基－（５至１０元芳基），所述芳基任选地被一个或多个下述基团取代：卤素；（Ｃ１－Ｃ６）烷氧基，其本身任选地被一个或多个卤素取代；（Ｃ１－Ｃ６）烷基，其本身任选地被一个或多个卤素取代；或－Ｚ－（Ｃ１－Ｃ６）烷基，其中Ｚ为Ｓ或ＳＯ２，并且其中所述（Ｃ１－Ｃ６）烷基可以任选地被一个或多个卤素取代；或（Ｃ１－Ｃ６）烷基－ＣＯ－Ｏ－Ｒ１２，其中Ｒ１２为Ｈ或（Ｃ１－Ｃ６）烷基；和Ｒ１１为Ｈ或（Ｃ１－Ｃ６）烷基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：乔治·W·穆勒，
申请(专利权)人：细胞基因公司，
类型：发明
国别省市：US