作为蛋白激酶抑制剂的３，４－二芳基吡唑类制造技术

公开了如本说明书所定义的式（Ｉ）的３，４－二芳基吡唑衍生物及其药学可接受的盐、及其制备方法和包含它们的药物组合物；本发明专利技术的化合物可以在疗法中用于治疗于蛋白激酶活性失调相关的疾病，如癌症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,4-二芳基吡唑类的制作方法,4- 二芳基吡唑类本专利技术涉及一些调节蛋白激酶活性的取代的3，4_ 二芳基吡唑化合物。本专利技术的 化合物由此用于治疗因蛋白激酶活性失调导致的疾病。本专利技术还提供了这些化合物的制 备方法、包含这些化合物的药物组合物和使用包含这些化合物的药物组合物治疗疾病的方法。根据细胞环境的不同，典型Ras、Raf, MEK(促分裂原活化蛋白激酶/胞外信号调 节激酶)、ERK(胞外信号调节激酶)途径在调节各种细胞功能中起中枢作用，包括细胞增 殖、分化、存活、无限增殖化和血管发生(综述在Peyssonnaux和Eychene，Biology of the Cell，2001，93，3-62中)。在这种途径中，Raf家族成员在结合荷载鸟苷三磷酸(GTP)的Ras 后被募集至质膜，导致Raf蛋白磷酸化和活化。活化的Raf然后磷酸化并且活化MEK，由此 磷酸化和活化ERK。在活化后，ERK从胞质易位至核，导致转录因子(例如Mk-I和Myc)磷 酸化和活性调节。已经报道Ras/Raf/MEK/ERK途径通过刺激血管发生和通过抑制细胞凋亡 促成通过诱导无限增殖化的转基因表型、生长因子不依赖性生长、对生长抑制信号不敏感、 侵入和转移能力(综述在 Kolch 等人，Exp. Rev. Mol. Med.，2002，4 月 25 日，http //www. expertreviews. org/02004386h. htm中)。实际上，ERK磷酸化在全部人肿瘤中约30%得到 增强(Hoshino等人，Oncogene，1999，18,813-822)。这可能是该途径关键成员超表达和/ 或突变的结果。已经报道了三种Raf丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶同种型Raf- 1/c-Raf、B-Raf和 A-Raf (综述在 Mercer 和 Pritchard，Biochim. Biophys. Acta, 2003,1653, 25-40 中)，其 基因被认为是因基因复制产生的。全部三种Raf基因在大部分组织中表达，但具有差异 c-Raf以高水平遍在表达，而在神经元组织中发现B-Raf高水平表达，A-Raf在泌尿生殖 组织中高水平表达。高度同源的Raf家族成员具有重叠、但不同的生化活性和生物功能 (Hagemann 和 Rapp，Expt. Cell Res. 1999，253，34-46)。全部三种 Raf 基因表达是正常鼠发 育所需的，然而c-Raf和B-Raf是完成受孕所需的。B-Raf-/-小鼠因内皮细胞的细胞凋亡 增加导致的血管出血而死于E12. 5 (Wojnowski 等人，Nature Genet.，1997，16，293-297)。据 报道B-Raf是涉及细胞增殖的主要同种型和致癌Ras的主要靶标。仅对B-Raf确定了活化 5种体细胞错义突变，其中在恶性表皮黑素瘤中的出现频率为66% (Davies等人，Nature, 2002，417，949-954)并且还存在于广泛的人体癌症中，包括、但不限于乳头状甲状腺肿瘤 (Cohen 等人，J. Natl. Cancer Inst.，2003，95，625-627)、胆管上皮癌(Tannapfel 等人， Gut，2003，52，706-712)、结肠和卵巢癌(Davies 等人，Nature，102002，417，949-954)。在 B-Raf中的大部分频繁突变(80% )是600位上谷氨酸取代缬氨酸。这些突变增加B-Raf 的基础激酶活性并且被认为使Raf/MEK/ERK信号传导与上游增殖驱动事件分离，所述驱 动事件包括Ras和生长因子因受体活化，导致ERK的组成型活化。突变的B-Raf蛋白在 NIH3T3 细胞(Davies 等人，Nature，2002，15417，949-954)和黑素细胞(Wellbrock 等人， Cancer Res. ,2004,64,2338-2342)中转化并且还显示是黑素瘤细胞存活和转化所必需的 (Hingorani 等人，Cancer Res.，2003，63，5198-5202)。作为 Raf/MEK/ERK 信号传导级联的 关键驱动物，B-Raf代表了依赖于该途径的肿瘤中可能的干预点。U G. D. Searle & Co.名义的 W098/5^40 和 W000/31063 中公开了用于治疗细胞 因子介导的疾病(例如炎症和关节炎)的取代的吡唑衍生物。以 Cancer Research hstitute 名义的 W003/055860 和以 Pfizer Inc.名义的 W007/105058中公开了用于治疗癌症的羟基芳基-吡唑衍生物。以 SmithKline Beecham Corporation 名义的 W007/24843 中公开了用于治疗过度 增殖性障碍(例如癌症)的嘧啶基-吡唑衍生物。除了这些发展，依然需要针对所述疾病 的有效药剂。本专利技术目前已经发现如下所述的式(I)的化合物是激酶抑制剂且由此作为抗肿 瘤药用于治疗。因此，本专利技术的第一个目的在于提供式⑴表示的取代的3，4_ 二芳基吡唑化合 物，其中m是0-6的整数；Rl是氢、三氯甲基、三氟甲基、卤素、氰基、0H、0R8、NR9R10、NR21C0R22、C00H、C00R11、C0NRUR13或任选取代的选自直链或支链(C1-C8)烷基、 (C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烯基、杂环基、芳基和杂芳基的基团， 其中R8和Rll各自独立地为选自如下的任选取代的基团直链或支链(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；R9、RIO、R12和R13相同或不同，各自独立地是氢或任选取代的选自直链或支链 (C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的基团，或R9和RlO以及R12和R13与 它们所键合的氮原子一起可以形成任选取代的杂环基或杂芳基，其任选包含另一个选自S、 0、N或NH的杂原子或杂原子的基团；R21和R22相同或不同，各自独立地是氢或任选取代的选自直链或支链(C1-C8)烷 基、(C3-C8)环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的基团，或R21和R22与它们所键合的原子一起 可以形成任选取代的杂环基，其任选包含另一个选自S、0、N或NH的杂原子或杂原子的基 团；X 是-CH或 N;R2 是氢、卤素、NR14R15、SR23 或 S&R23，其中R14和R15独立地是氢或选自直链或支链(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环基、 芳基和杂芳基的任选取代的基团；或R14和R15与它们所键合的氮原子一起可以形成任选N」CH2)m(I)取代的3-8元杂环基或杂芳基，其任选包含另一个选自S、0、N或NH的杂原子或杂原子的基 团；或R14是氢且R15是C0R16,其中R16是0R17、NR18R19或任选取代的选自直链或支链(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基或 (C2-C8)炔基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烯基、杂环基、芳基和杂芳基的基团，其中R17是任选取代的选自直链或支链(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环基、芳基和 杂芳基的基团本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．式（Ｉ）的化合物：其中：ｍ是０－６的整数；Ｒ１是氢、三氯甲基、三氟甲基、卤素、氰基、ＯＨ、ＯＲ８、ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ２１ＣＯＲ２２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ１１、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３或任选取代的选自直链或支链（Ｃ１－Ｃ８）烷基、（Ｃ２－Ｃ８）烯基或（Ｃ２－Ｃ８）炔基、（Ｃ３－Ｃ８）环烷基、（Ｃ３－Ｃ８）环烯基、杂环基、芳基和杂芳基的基团，其中：Ｒ８和Ｒ１１各自独立地为选自如下的任选取代的基团：直链或支链（Ｃ１－Ｃ８）烷基、（Ｃ３－Ｃ８）环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２和Ｒ１３相同或不同，各自独立地是氢或任选取代的选自直链或支链（Ｃ１－Ｃ８）烷基、（Ｃ３－Ｃ８）环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的基团，或Ｒ９和Ｒ１０以及Ｒ１２和Ｒ１３与它们所键合的氮原子一起可以形成任选取代的杂环基或杂芳基，其任选包含另一个选自Ｓ、Ｏ、Ｎ或ＮＨ的杂原子或杂原子的基团；Ｒ２１和Ｒ２２相同或不同，各自独立地是氢或任选取代的选自直链或支链（Ｃ１－Ｃ８）烷基、（Ｃ３－Ｃ８）环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的基团，或Ｒ２１和Ｒ２２与它们所键合的原子一起可以形成任选取代的杂环基，其任选包含另一个选自Ｓ、Ｏ、Ｎ或ＮＨ的杂原子或杂原子的基团；Ｘ是－ＣＨ或Ｎ；Ｒ２是氢、卤素、ＮＲ１４Ｒ１５、ＳＲ２３或ＳＯ２Ｒ２３，其中：Ｒ１４和Ｒ１５独立地是氢或选自直链或支链（Ｃ１－Ｃ８）烷基、（Ｃ３－Ｃ８）环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的任选取代的基团；或Ｒ１４和Ｒ１５与它们所键合的氮原子一起可以形成任选取代的３－８元杂环基或杂芳基，其任选包含另一个选自Ｓ、Ｏ、Ｎ或ＮＨ的杂原子或杂原子的基团；或Ｒ１４是氢且Ｒ１５是ＣＯＲ１６，其中：Ｒ１６是ＯＲ１７、ＮＲ１８Ｒ１９或任选取代的选自直链或支链（Ｃ１－Ｃ８）烷基、（Ｃ２－Ｃ８）烯基或（Ｃ２－Ｃ８）炔基、（Ｃ３－Ｃ８）环烷基、（Ｃ３－Ｃ８）环烯基、杂环基、芳基和杂芳基的基团，其中：Ｒ１７是任选取代的选自直链或支链（Ｃ１－Ｃ８）烷基、（Ｃ３－Ｃ８）环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的基团；Ｒ１８和Ｒ１９各自独立地是任选取代的选自直链或支链（Ｃ１－Ｃ８）烷基、（Ｃ３－Ｃ８）环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的基团，或Ｒ１８和Ｒ１９与它们所键合的氮原子一起可以形成任选取代的３－８元杂环基或杂芳基，其任选包含另一个选自Ｓ、Ｏ、Ｎ或ＮＨ的杂原子或杂原子的基团；Ｒ２３是任选取代的选自直链或支链（Ｃ１－Ｃ８）烷基、（Ｃ３－Ｃ８）环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的基团，Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５和Ｒ６各自独立地是氢、卤素、三氟甲基、三氯甲基、氰基、ＯＲ２０或任选取代的选自直链或支链（Ｃ１－Ｃ８）烷基和（Ｃ３－Ｃ８）环烷基的基团，其中：Ｒ２０是任选取代的选自直链或支链（Ｃ１－Ｃ８）烷基和（Ｃ３－Ｃ８）环烷基的基团；Ａ是－ＣＯＮ（Ｙ）、－ＣＯＮ（Ｙ）Ｏ－、－ＣＯＮ（Ｙ）Ｎ（Ｙ）－、－ＣＯＮ（Ｙ）ＳＯ２－、－ＳＯ２Ｎ（Ｙ）－、－ＳＯ２Ｎ（Ｙ）Ｏ－、－ＳＯ２Ｎ（Ｙ）Ｎ（Ｙ）－、－ＳＯ２Ｎ（Ｙ）ＣＯ－、－ＳＯ２Ｎ（Ｙ）ＣＯＮ（Ｙ）－、－ＳＯ２Ｎ（Ｙ）ＳＯ２－、－Ｎ（Ｙ）ＣＯ－、－Ｎ（Ｙ）ＳＯ２－、－Ｎ（Ｙ）ＣＯＮ（Ｙ）－、－Ｎ（Ｙ）ＣＳＮ（Ｙ）－、－Ｎ（Ｙ）ＣＯＮ（Ｙ）Ｎ（Ｙ）－、－Ｎ（Ｙ）ＣＯＯ－、－Ｎ（Ｙ）ＣＯＮ（Ｙ）ＳＯ２－、－Ｎ（Ｙ）ＳＯ２Ｎ（Ｙ）－、－Ｃ（Ｒ’Ｒ”）ＣＯＮ（Ｙ）－、－Ｃ（Ｒ’Ｒ”）ＣＳＮ（Ｙ）－、－Ｃ（Ｒ’Ｒ”）ＣＯＮ（Ｙ）Ｏ－、－Ｃ（Ｒ’Ｒ”）ＣＯＮ（Ｙ）Ｎ（Ｙ）－、－Ｃ（Ｒ’Ｒ”）ＣＯＮ（Ｙ）ＳＯ２－、－Ｃ（Ｒ’Ｒ”）ＳＯ２Ｎ（Ｙ）－、－Ｃ（Ｒ’Ｒ”）ＳＯ２Ｎ（Ｙ）Ｏ－、－Ｃ（Ｒ’Ｒ”）ＳＯ２Ｎ（Ｙ）Ｎ（Ｙ）－、－Ｃ（Ｒ’Ｒ”）ＳＯ２Ｎ（Ｙ）ＣＯ－、－Ｃ（Ｒ’Ｒ”）ＳＯ２Ｎ（Ｙ）ＳＯ２－、－Ｃ（Ｒ’Ｒ”）Ｎ（Ｙ）ＣＯ、－Ｃ（Ｒ’Ｒ”）Ｎ（Ｙ）ＳＯ２－、－Ｃ（Ｒ’Ｒ”）Ｎ（Ｙ）Ｃ　ＯＮ（Ｙ）－、－Ｃ（Ｒ’Ｒ”）Ｎ（Ｙ）Ｃ　ＳＮ（Ｙ）－、－Ｃ（Ｒ’Ｒ”）Ｎ（Ｙ）ＣＯＯ－、－Ｃ（Ｒ’Ｒ”）Ｎ（Ｙ）ＳＯ２Ｎ（Ｙ）－或－Ｎ（Ｙ）Ｃ（Ｒ’Ｒ”）－，其中：Ｙ是氢或任选取代的直链或支链（Ｃ１－Ｃ３）烷基；且Ｒ’和Ｒ”独立地是氢或任选进一步取代的直链或支链（Ｃ１－Ｃ６）烷基，或Ｒ’和Ｒ”与它们所键合的碳原子一起可以形成任选取代的（Ｃ３－Ｃ８）环烷基；Ｒ７是氢或任选取代的选自直链或支链（Ｃ１－Ｃ８）烷基、（Ｃ２－Ｃ８）烯基或（Ｃ３－Ｃ８）环烷基、（Ｃ２－Ｃ８）炔基、（Ｃ３－Ｃ８）环烯基、杂环基、芳基和杂芳基的基团；及其药学可接受的盐。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·普里茨，
申请(专利权)人：内尔维阿诺医学科学有限公司，
类型：发明
国别省市：IT