本发明专利技术涉及一种罗红霉素一水合物结晶、其制备方法及含该结晶和盐酸氨溴索组合的组合物干混悬剂。本发明专利技术所提供的罗红霉素一水合物结晶的分子式为C41H76N2O15·H2O，制备方法包括溶样、析晶、粉碎、水交换和干燥的步骤。本发明专利技术还提供含该结晶的组合物，由罗红霉素一水合物结晶30～70重量份、盐酸氨溴索5～15重量份、黄原胶10～30重量份、羟丙甲纤维素10～50重量份、蔗糖2870～2920重量份和香蕉香精适量组成；本发明专利技术的结晶吸湿性低，稳定性好。本发明专利技术的组合物中含有本发明专利技术所述的罗红霉素一水合物结晶，其混悬状况良好，并改善了药物的溶出度，提高了生物利用度。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物制剂领域，具体地说涉及一种罗红霉素一水合物结晶、其制备方法及含该结晶和盐酸氨溴索组合的组合物干混悬剂。
技术介绍
肺部细菌感染是呼吸系统的常见病、多发病，主要临床表现以咳嗽、咳痰为主，一般多采用抗生素治疗。但在一些痰量较多的细菌性呼吸道感染病例中，虽然合理地使用了抗菌药物，有时仍得不到理想的疗效，其原因可能与痰液未得到通畅的引流有关。肺部是一个高度灌注的器官，一般来说，抗菌药物在肺里的浓度和血浆中相似，然而在脓肿的脓腔中和支气管的分泌物中血液难以灌注，那里的药物峰浓度远远低于血浆中浓度，痰液中致病菌的摒除不能依靠抗菌药物而是有赖于通畅的引流排出。人体本能的痰液反应是咳嗽。咳嗽是一种强烈的呼气性冲击动作，本身有两重性它可以帮助清除进入呼吸道的异物和呼吸道内的各种刺激因子，促使呼吸道内产生的痰液顺利排出，从而可以减轻病症，这是有利的一个方面。但是，咳嗽对人体也有不利的一面。它可以使呼吸道内的感染扩散，长期剧烈咳嗽是促使其它疾病形成的一个因素，频繁的咳嗽，可引起呕吐，影响营养的摄入，影响休息、睡眠，消耗体力，影响人体的抗病能力。因此，肺部感染的有效治疗应包括合理地抗菌治疗和有效的药物祛痰。大环内酯类抗生素罗红霉素和祛痰药物盐酸氨溴索组成复方制剂，能有效治疗由敏感微生物引起的细菌性急性支气管炎、慢性支气管炎的急性加重、支气管肺炎、典型性病原体肺炎、合并细菌感染的支气管哮喘或支气管扩展、鼻窦炎和中耳炎等。罗红霉素和盐酸氨溴索在临床应用较早，疗效明确，两药联用，有增效作用。例如，中国专利申请CN1698040A公开了一种适于儿童服用的罗红霉素与盐酸氨溴索的复方散剂，是通过将罗红霉素和盐酸氨溴索与氧化镁、十二烷基硫酸钠、羟丙纤维素、黄原胶、香料、阿斯巴坦、蔗糖等药用辅料制成为颗粒剂形式的复方罗红霉素散剂，但是该散剂在服用时需要大量的温开水溶解药物，不仅降低了药物浓度，导致药物的生物利用度降低，而且还造成服用困难。中国专利申请CN1582954A公开了一种罗红霉素和盐酸氨溴索的复方制剂，其具体公开的制剂形式有胶囊和片剂，但这种普通胶囊和片剂形式的复方罗红霉素，在口服后体内溶解较为缓慢，而且难以达到完全溶解，导致药物的生物利用度降低，不能取得理想的抗菌效果。 但是，罗红霉素几乎不溶于水，且属于浓度依赖型抗生素，抗菌效果与药物的浓度密切相关，现有技术中存在的普通制剂常因崩解和溶出缓慢而影响药物的充分吸收，从而难以达到令人满意的治疗效果。CN101712707A公开了罗红霉素化合物有晶A型、晶B型、晶C型三种固体物质存在形式，发现晶型影响罗红霉素固体药物有效成分在生物体内的吸收速度、增强或减少生物体内血药浓度从而影响药物在临 床中的疗效作用。本专利技术人从罗红霉素固体化学物质存在状态研究入手，经过大量的试验制备出了一种罗红霉素一水合物结晶。本专利技术人进一步将所制备的结晶与盐酸氨溴索添加适宜的辅料制成干混悬剂，惊喜地发现本专利技术的干混悬剂药物混悬状况良好，溶出度提高，生物利用度提高，从而完成了本专利技术。
技术实现思路
本专利技术的第一目的在于提供一种罗红霉素一水合物结晶。本专利技术的第二目的在于提供上述罗红霉素一水合物结晶的制备方法，该方法工艺简单，操作方便，采用该方法制备的罗红霉素一水合物结晶吸湿性很低，基本无溶剂残留， 长时间放置基本不降解，稳定性好。本专利技术的又一目的在于提供一种含有本专利技术所述的罗红霉素一水合物结晶或者采用本专利技术所述方法制得的罗红霉素一水合物结晶和盐酸氨溴索组合的组合物干混悬剂及其制备方法。本专利技术人^c喜地发现采用该罗红霉素一水合物结晶制成的混悬剂的混悬状况良好，改善了药物溶出度，提高了生物利用度。为实现本专利技术的第一目的，本专利技术采用如下技术方案一种罗红霉素一水合物结晶，分子式为C41H76N2O15 · H2O0所述的罗红霉素一水合物结晶用粉末X射线衍射测定法测定，以2 θ 士0. 2°衍射角表示的 X 射线粉末衍射图谱在 8. 9°、9. 1°、12. 4°、14. 2°、19. 4°、21.0°、22. 1°、 24.5° ,28. 6° ,31. 7° ,33. 8° ,34. 5° 和 36. 3° 处显示出特征衍射峰。本专利技术的第二目的是通过如下技术方案实现的一种罗红霉素一水合物结晶的制备方法，包括以下步骤1)溶样将罗红霉素溶于无水甲醇和丙酮的混合溶液中，得溶液I ；2)析晶取溶液I压滤除去不溶物，得溶液II，边搅拌边向溶液II中滴加纯水，待罗红霉素结晶析出后，离心，收集罗红霉素湿品；3)粉碎将步骤2)所得罗红霉素湿品粉碎为60 100目；4)水交换向步骤3)所得粉碎的罗红霉素湿品中加入纯水，搅拌8 10小时，得悬浊液；5)干燥将悬浊液离心，收集罗红霉素晶体，干燥至恒重，即得罗红霉素一水合物结晶。本专利技术的制备方法中，步骤1)在40 50°C下进行。本专利技术的制备方法中，步骤2)所述溶液I和溶液II温度保持在38 42°C。本专利技术的制备方法中，按重量计步骤1)和2)所述罗红霉素甲醇丙酮为 1 5 10 1 5，优选 1 8 10 1 3，更优选 1 8. 8 1. 8。本专利技术的制备方法中，步骤2)所述滴加纯水按如下方式进行搅拌下，连续滴加 1/4 2/5溶液II体积的纯水，控制在1 2小时内加毕；养晶1 2小时后，在搅拌下继续滴加3/5 3/4溶液II体积的纯水，控制在1 2小时内加毕，并搅拌至析晶；养晶1 2小时后，降温至15 18°C，保温1 3小时。本专利技术的制备方法中，按重量计，步骤4)所述纯水质量是粉碎的罗红霉素湿品的5 20倍。本专利技术的制备方法中，步骤幻中所述干燥在30 50°C条件下进行。本专利技术还提供一种含有罗红霉素和盐酸氨溴索的组合物干混悬剂，其中所述的组合物干混悬剂含有本专利技术上述的罗红霉素一水合物结晶或本专利技术方法制得的罗红霉素一水合物结晶。本专利技术所提供的组合物干混悬剂由如下原辅料制成1000袋罗红霉素一水合物结晶盐酸氨溴索黄原胶羟丙甲纤维素蔗糖香蕉香精优选由如下原辅料制成1000袋罗红霉素一水合物结晶盐酸氨溴索黄原胶羟丙甲纤维素蔗糖香蕉香精更优选由如下原辅料制成1000袋罗红霉素一水合物结晶盐酸氨溴索黄原胶羟丙甲纤维素30 70重量份 5 15重量份 10 30重量份 10 50重量份沘70 四20重量份适量；40 60重量份 8 12重量份 15 25重量份 20 40重量份沘80 四00重量份适量；50重量份 10重量份 20重量份 30重量份蔗糖观90重量份香蕉香精适量。以下详细地描述本专利技术罗红霉素属于浓度依赖型抗生素，抗菌效果与药物的浓度密切相关，而罗红霉素几乎不溶于水，使得现有技术中存在的普通制剂常因崩解和溶出缓慢而影响药物的充分吸收，从而难以达到令人满意的治疗效果。本专利技术人长期致力于原料药罗红霉素及其药物组合物的研究中，在对罗红霉素原料药的研究过程中制备出了一种罗红霉素一水合物结晶，用本专利技术的罗红霉素一水合物结晶制成的混悬剂的混悬状况良好用本专利技术的罗红霉素一水合物结晶制成的混悬剂的混悬状况良好，使罗红霉素能以较快的速度从药物中释放出来，提高药物的溶出度，从而改善其生物利用度。因此，本专利技术的首要目的就在于提供一种罗红霉素一水合物结晶及其制备方法。本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．一种罗红霉素一水合物结晶，其特征在于：分子式为Ｃ４１Ｈ７６Ｎ２Ｏ１５·Ｈ２Ｏ。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：陈雨，牛洪芬，刘东昌，
申请(专利权)人：山东罗欣药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：37
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