本发明专利技术涉及一种日服1次的复方瑞格列奈-盐酸二甲双胍的控释制剂及其制备方法，主要是解决难溶性药物瑞格列奈和水溶性药物盐酸二甲双胍同步控释的问题。该控释制剂为复方瑞格列奈-盐酸二甲双胍三层渗透泵控释片，片芯由中间的助推层和上下两个药物层组成，片芯外包以半透膜，上下两个药物层上各有一个释药小孔。当水份进入到助推层后，助推层膨胀，促使两种药物分别从两个药室释放出来。该系统可同时实现瑞格列奈和盐酸二甲双胍的零级释放，并获得平稳的血药浓度，减少服药次数，降低副作用，提高患者的顺应性。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及复方瑞格列奈-盐酸二甲双胍的控释制剂及其制备方法。
技术介绍
糖尿病是一种以高血糖为特征的内分泌代谢性疾病，目前已成为心脑血管和肿瘤疾病之外，严重威胁人民健康和生命安全的常见疾病。由于有些患者单独服用某一类降糖药物控制血糖不理想，有些患者服用单一药物时因剂量较大，不良反应较严重而不得不终止用药，最近几年，临床上将二种甚至三种降糖药物联合使用越来越普遍。盐酸二甲双胍(Metformin Hydrochloride)是双胍类口服降血糖药，是治疗II 型糖尿病的一线药物，其具有t1/2短0 他)，生物利用度低(40% 60% )，给药剂量大 (1000 2550mg/d)，每日服药次数多，胃肠道不良反应发生率高等特点。为达到减少服药次数，减小血药浓度波动，降低副作用的目的，结合盐酸二甲双胍在水中易溶解(约400mg/ ml)，分子量小，采用骨架型缓释对开始段的药物释放难以控制，不得不增加阻滞剂的用量， 造成片重大，不宜服用等特点，本专利技术将其制成日服1次的渗透泵控释片，以提高患者的用药依从性。瑞格列奈(Itepaglinide)是非磺酰脲类降血糖药，由于作用机制互补，其与盐酸二甲双胍在降血糖方面具有协同作用，美国FDA已于2008年6月批准诺和诺德公司(Novo Nordisk)的瑞格列奈盐酸二甲双胍复方片O^randiMet)上市。然而，盐酸二甲双胍与瑞格列奈的半衰期均较短，普通复方片每日需服药2 3次，而糖尿病需长期用药，因此给患者带来诸多不便，且易造成药物浓度在体内波动性大的缺陷。目前，国内关于复方瑞格列-盐酸二甲双胍控释制剂的研究尚未见文献报道，因此本专利技术在传统渗透泵片的研究基础上， 将瑞格列奈和盐酸二甲双胍设计成复方三层渗透泵控释片。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种日服1次的复方瑞格列奈-盐酸二甲双胍的控释制剂及其制备方法。该控释制剂为复方瑞格列奈-盐酸二甲双胍三层渗透泵控释片， 片芯由中间的助推层和上下两个药物层组成，片芯外包以半透膜，上下两个药物层上各有一个释药小孔。该技术主要解决了难溶性药物瑞格列奈和水溶性药物盐酸二甲双胍的同步控释问题。瑞格列奈为小剂量难溶性药物，而盐酸二甲双胍为大剂量水溶性药物，采用常规的工艺进行压片会导致如果盐酸二甲双胍释药速率合适，瑞格列奈就会释放不出来；而瑞格列奈释药速率合适的话，就会控制不住盐酸二甲双胍的释放，而导致盐酸二甲双胍的突释。要实现溶解度和剂量差异均很大的两种药物在体内外的同步控释，采用常规的工艺进行压片显然不能满足要求，因此，本专利技术采用渗透泵技术，将两种药该设计成三层渗透泵控释片，其片芯由三层组成，中间层为助推层，上下分别为盐酸二甲双胍和瑞格列奈药物层， 片芯外包以半透膜，上下两面的药物层上各有一个释药小孔。当水份进入到助推层后，助推层膨胀，促使两种药物分别从两个药室释放出来。该系统可同时实现瑞格列奈和盐酸二甲双胍的零级释放，并获得平稳的血药浓度，减少服药次数，降低副作用，提高患者的顺应性。由于瑞格列奈在水中的溶解度极小，亦可先将瑞格列奈制备成固体分散体或包合物，如单独或联合采用聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维、乳糖、甘露醇等制备瑞格列奈固体分散体，或者采用β CD或HP-β -CD制备瑞格列奈包合物，瑞格列奈和载体的比例为1 5 15，以提高原料药的溶解性，然后将所制备的固体分散体或包合物与其余辅料混合制备瑞格列奈药物层，最后再将其与助推层和盐酸二甲双胍层制备成复方三层渗透泵控释片。复方瑞格列奈-盐酸二甲双胍的控释制剂，其特征在于，半透膜包衣材料为醋酸纤维素、乙基纤维素或聚丙烯酸树脂中的一种；半透膜包衣材料中还含有增塑剂，增塑剂为聚乙二醇、三醋酸甘油酯、邻苯二甲酸酯中的一种或一种以上。复方瑞格列奈-盐酸二甲双胍的控释制剂，其特征在于，半透膜包衣材料为醋酸纤维素，包衣增重为3^-7 ^复方瑞格列奈-盐酸二甲双胍的控释制剂，其特征在于，增塑剂为聚乙二醇，增塑剂用量为15% 30%。复方瑞格列奈-盐酸二甲双胍的控释制剂，其特征在于三层片芯之盐酸二甲双胍层中选择聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠中的一种或一种以上作为释药调节剂，盐酸二甲双胍释药调节剂的比例为1 0.05 0.1。三层片芯之助推层中选择的推动剂和瑞格列奈层中选择的助悬剂为不同分子量的聚氧乙烯，其中瑞格列奈层中瑞格列奈助悬剂的比例为1 15 50 ；助推层中的推动剂为分子量200 700万的聚氧乙烯；瑞格列奈层中的助悬剂为分子量10 90万的聚氧乙烯。复方瑞格列奈-盐酸二甲双胍的控释制剂，其特征在于三层片芯中加入乳糖、甘露醇、氯化钠中的一种或一种以上，作为渗透压活性物质；瑞格列奈层中加入酒石酸、柠檬酸中的一种或一种以上，作为酸性助溶剂；以及按常规加入粘合剂、润湿剂及润滑剂。本专利技术提供的复方瑞格列奈-盐酸二甲双胍的控释制剂的制备方法是，首先将瑞格列奈助悬剂为1 15 50及其它辅料混合后，直接压片、或者采用干法制粒压片、 或者采用湿法制粒压片、或者采用固体分散法制粒压片制得瑞格列奈层，再将盐酸二甲双胍释药调节剂为1 0. 05 0. 1及其它辅料混合后，直接压片、或者采用干法制粒压片、 或者采用湿法制粒压片制得盐酸二甲双胍层，最后将助推层混合均勻后，采用三次压片技术，依次加入瑞格列奈层、助推层、盐酸二甲双胍层压制得到三层片芯，然后采用薄膜包衣法在片芯外包以半透膜，最后采用激光打孔技术在上下两个药物层上各打一个释药小孔， 即得。附图说明图1为实施例1复方瑞格列奈-盐酉髮二甲双胍三Ξ层渗透泵控释片释放曲线图2为实施例2复方瑞格列奈-盐酉髮二甲双胍三Ξ层渗透泵控释片释放曲线图3为实施例3复方瑞格列奈-盐酉髮二甲双胍三Ξ层渗透泵控释片释放曲线图4为实施例4复方瑞格列奈-盐酉髮二甲双胍三Ξ层渗透泵控释片释放曲线图5为实施例5复方瑞格列奈-盐酉髮二甲双胍三Ξ层渗透泵控释片释放曲线图6为实施例6复方瑞格列奈-盐酉髮二甲双胍三Ξ层渗透泵控释片释放曲线图7为实施例7复方瑞格列奈-盐酉髮二甲双胍三Ξ层渗透泵控释片释放曲线图8为实施例8复方瑞格列奈-盐酉髮二甲双胍三Ξ层渗透泵控释片释放曲线图9为实施例9复方瑞格列奈-盐酉髮二甲双胍三Ξ层渗透泵控释片释放曲线图10为受试制剂和参比制剂中盐酸二甲双胍在Beagle犬体内的血药浓度曲线 图11为受试制剂和参比制剂中瑞格列奈在Beagle犬体内的血药浓度-时间曲线具体实施方式 芯处方实施例1复方瑞格列奈-盐酸二甲双胍三层渗透泵控释片的制备(1000片量)片 (1)瑞格列奈层处方瑞格列奈-PVP固体分散体(1:10) Ilg聚氧乙烯(10万)50g乳糖7 酒石酸30g硬脂酸镁Ig润湿剂95%乙乙醇溶液(2)助推层处方聚氧乙烯(700万) 75g 乳糖IOOg(3)盐酸二甲双胍层处方盐酸二甲双狐250g聚乙烯吡咯烷酮(K90)21g乳糖76g硬脂酸镁3g润湿剂70%乙醇溶液包衣液处方醋酸纤维素30g聚乙二醇4005g丙酮950ml蒸馏水50ml制备工艺瑞格列奈-PVP固体分散体的制备将瑞格列奈原料药和载体材料PVP按比例分别溶于适量无水乙醇，混合均勻，在水浴中持续搅拌直至乙醇挥干，立即放于真空干燥箱中干燥，取出，粉碎，过筛即本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．复方瑞格列奈－盐酸二甲双胍的控释制剂，其特征在于：该控释制剂为复方三层渗透泵控释片，片芯由中间的助推层和上下两个药物层组成，片芯外包以半透膜，上下两个药物层上各有一个释药小孔。
【技术特征摘要】
1.复方瑞格列奈-盐酸二甲双胍的控释制剂，其特征在于该控释制剂为复方三层渗透泵控释片，片芯由中间的助推层和上下两个药物层组成，片芯外包以半透膜，上下两个药物层上各有一个释药小孔。2.根据权利要求1所述的控释制剂，其特征在于半透膜包衣材料为醋酸纤维素、乙基纤维素或聚丙烯酸树脂中的一种；半透膜包衣材料中还含有增塑剂，增塑剂为聚乙二醇、三醋酸甘油酯、邻苯二甲酸酯中的一种或一种以上。3.根据权利要求1-2所述之一的控释制剂，其特征在于半透膜包衣材料为醋酸纤维素，包衣增重为3% 7%。4.根据权利要求1-3所述之一的控释制剂，其特征在于增塑剂为聚乙二醇，增塑剂用量为15% 30%。5.根据权利要求1-4所述之一的控释制剂，其特征在于三层片芯之盐酸二甲双胍层中选择聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠中的一种或一种以上作为释药调节剂，盐酸二甲双胍释药调节剂的比例为1 0. 05 0. 1。6.根据权利要求1-5所述之一的控释制剂，其特征在于三层片芯之助推层中选择的推动剂和瑞格列奈层中选择的助悬剂为不同分子量的聚氧乙烯，其中瑞格列奈层中瑞格列奈助悬剂的比例为1 15 50。7.根据权利要求1-6所述之一的控释制剂，其特征在于助推层中的推动剂为分子量 200 700万的聚氧乙烯；瑞格...
【专利技术属性】
技术研发人员：尹莉芳，朱春莉，张陆勇，王广基，张京，赵中原，张瑞，严婷婷，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：84
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