本发明专利技术提供了一种合成碘克沙醇关键中间体——5-乙酰氨基-N,N’-双-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺（式Ⅰ的化合物）的方法，包括以下步骤：（a）使式Ⅱ的化合物在质子酸催化下发生乙酰化反应生成式III的化合物；（b）使式Ⅲ的化合物发生催化氢化反应，得到式Ⅳ的化合物；（c）使式Ⅳ的化合物与碘代试剂发生碘代反应，得到式Ⅴ的化合物；（d）在质子酸催化作用下，使式Ⅴ的化合物发生乙酰化反应得到式Ⅵ的化合物；（e）在有机碱催化作用下，式Ⅵ的化合物发生水解反应得到式Ⅰ的化合物，即5-乙酰氨基-N,N’-双-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺。本发明专利技术所提供的合成方法具有操作简便、成本低、产率高、易于工业化生产等多种优点。??
【技术实现步骤摘要】
,n’-双-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺的合成方法
本专利技术涉及一种化合物的合成方法，更特别涉及碘克沙醇的中间体一5-乙酰氨基-N, N，-双-(2，3- 二羟基丙基)_2，4，6-三碘间苯二甲酰胺的合成方法。
技术介绍
碘克沙醇是由挪威Nycomed公司研发的一种第三代非离子型双聚体六碘X-射线造影剂，用于成人的心血管造影、脑血管造影、外周动脉造影、腹部血管造影、尿路造影、静脉造影以及CT 一增强检查等。碘克沙醇于1995年4月在德国以商品Vispaqime率先上市， 1996年3月在美国获FDA通过，并在法国、意大利相继上市，目前国内仅有从爱尔兰进口的原料及注射剂。化合物“5-乙酰氨基-N，N-双-(2，3- 二羟基丙基)_2，4，6_三碘间苯二甲酰胺” (I)是合成碘克沙醇的关键中间体，目前报道的5-乙酰氨基-N，N-双-(2，3- 二羟基丙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺的合成路线主要包括以下三种。第一种合成路线(可参见文献W02002044125和CN1132743、CA2710131等)如方程式(1)所示，该种方法以式II的化合物为原料，首先硝基还原得到式VII的化合物，然后式VII的化合物发生碘代反应得到式VIII的化合物，最后式VIII的化合物经过乙酰化、水解反应后得到碘克沙醇的中间体(式I)。在此种合成方法中，由于式VIII 的化合物和式I的化合物都是多羟基化合物，具有非常好的水溶性，因此，在合成过程中，反应过量的试剂，诸如一氯化碘、乙酸酐、氢氧化钠等，以及伴随反应产生的大量副产物，如无机盐等，不能经由水洗除去，难以纯化，因而导致最终产品纯度低，产率不高;权利要求1. 一种5-乙酰氨基-N，N，-双-(2，3- 二羟基丙基)_2，4，6-三碘间苯二甲酰胺的合成方法，其特征在于包括以下步骤(a)使式II的化合物发生乙酰化反应，得到式III的化合物；(b)使步骤(a)中所得的式III的化合物发生催化氢化反应，得到式IV的化合物；(c)使步骤(b)中所得的式IV的化合物与碘代试剂发生碘代反应，得到式▽的化合物；(d)使步骤(c)中所得的式▽的化合物发生乙酰化反应，得到式『I的化合物；(e)在有机碱的催化作用下，使步骤(d)中所得的式V!的化合物发生水解反应，得到式 I的化合物5-乙酰氨基-N，N，-双-(2，3- 二羟基丙基)_2，4，6-三碘间苯二甲酰胺，2.根据权利要求1所述的5-乙酰氨基-N，N-双-(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺的合成方法，其特征在于在步骤(a)中，所述式II的化合物以乙酸酐为溶剂在质子酸的催化作用下发生乙酰化反应，所述乙酰化反应在10°C 100°C的温度下进行3、h， 所述质子酸为硫酸或对甲苯磺酸，所述质子酸的用量为式II的化合物的摩尔量的59TlO%。3.根据权利要求2所述的5-乙酰氨基-N，N，-双-(2，3-二羟基丙基)_2，4，6-三碘间苯二甲酰胺的合成方法，其特征在于在步骤(a)中，所述乙酰化反应完成后，还包括以下处理步骤向溶液中加入二氯甲烷进行萃取；用饱和碳酸氢钠溶液洗涤；用无水硫酸钠干燥洗涤后溶液，并蒸干溶剂；重结晶。4.根据权利要求1所述的5-乙酰氨基-N，N，-双-(2，3-二羟基丙基)_2，4，6-三碘间苯二甲酰胺的合成方法，其特征在于在步骤(b)中，所述式III的化合物溶于醇类溶剂中发生催化氢化反应，所述反应在(T50°C的温度下进行3、h，反应中所使用的氢气的压强为 Γ5个大气压，催化剂为59TlO%钯碳。5.根据权利要求1所述的5-乙酰氨基-N，N，-双-(2，3-二羟基丙基)_2，4，6-三碘间苯二甲酰胺的合成方法，其特征在于步骤(c)中，所述碘代反应以KICl2或一氯化碘为碘代试剂，在30°C 80°C温度下进行5 12 h，反应的溶剂为二氯甲烷，或醋酸，或甲苯，或三氯甲烷，所述式IV的化合物与碘代试剂的摩尔量之比为1 3 1 5。6.根据权利要求5所述的5-乙酰氨基-N，N，-双-(2，3-二羟基丙基)_2，4，6-三碘间苯二甲酰胺的合成方法，其特征在于在步骤(C)中，所述碘代反应完成后，还包括以下处理步骤用亚硫酸氢钠饱和溶液洗涤；用饱和碳酸氢钠洗涤；用无水硫酸钠对溶液进行干燥，并蒸干溶剂；重结晶。7.根据权利要求1所述的5-乙酰氨基-N，N，-双-(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺的合成方法，其特征在于在步骤(d)中，所述式▽的化合物以乙酸酐为乙酰化试剂在质子酸的催化作用下发生乙酰化反应，所述乙酰化反应在10°c 50°C的温度下进行 8^15 h，反应溶剂为二氯甲烷或甲苯或氯仿，所述质子酸为硫酸或对甲苯磺酸，所述质子酸的用量为式▽的化合物的摩尔量的19Γ5%，所述式▽的化合物与乙酸酐的摩尔比为1:广1:3。8.根据权利要求7所述的5-乙酰氨基-N，N，-双-(2，3-二羟基丙基)_2，4，6-三碘间苯二甲酰胺的合成方法，其特征在于，在步骤(d)中，所述乙酰化反应结束后，还包括以下处理步骤用饱和碳酸氢钠溶液洗涤；用无水硫酸钠干燥所得溶液，并蒸干溶剂；重结晶。9.根据权利要求1所述的5-乙酰氨基-N，N，-双-(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺的合成方法，其特征在于在步骤(e)中，所述水解反应以甲醇为反应溶剂在 40°C、(TC温度下进行;TlO h，所述有机碱为甲醇钠，所述甲醇钠的用量为式Vl的化合物摩尔量的5°/Γ20%。10.根据权利要求9所述的5-乙酰氨基-N，N，-双-(2，3-二羟基丙基)_2，4，6-三碘间苯二甲酰胺的合成方法，其特征在于在步骤(e)中，所述水解反应结束后，还包括蒸出甲醇和重结晶的处理步骤，重结晶溶剂为乙酸乙酯，或丙酮，或乙腈。全文摘要本专利技术提供了一种合成碘克沙醇关键中间体——5-乙酰氨基-N,N’-双-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺(式Ⅰ的化合物)的方法，包括以下步骤(a)使式Ⅱ的化合物在质子酸催化下发生乙酰化反应生成式III的化合物；(b)使式Ⅲ的化合物发生催化氢化反应，得到式Ⅳ的化合物；(c)使式Ⅳ的化合物与碘代试剂发生碘代反应，得到式Ⅴ的化合物；(d)在质子酸催化作用下，使式Ⅴ的化合物发生乙酰化反应得到式Ⅵ的化合物；(e)在有机碱催化作用下，式Ⅵ的化合物发生水解反应得到式Ⅰ的化合物，即5-乙酰氨基-N,N’-双-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺。本专利技术所提供的合成方法具有操作简便、成本低、产率高、易于工业化生产等多种优点。文档编号C07C231/14GK102249948SQ20111013323公开日2011年11月23日 申请日期2011年5月23日 优先权日2011年5月23日专利技术者吕敏杰, 徐杰, 朱勇, 罗宇, 陆雪根 申请人:苏州昊帆生物科技有限公司本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．一种５－乙酰氨基－Ｎ，Ｎ’－双－（２，３－二羟基丙基）－２，４，６－三碘间苯二甲酰胺的合成方法，其特征在于包括以下步骤：（ａ）使式 的化合物发生乙酰化反应，得到式的化合物；（ｂ）使步骤（ａ）中所得的式的化合物发生催化氢化反应，得到式的化合物；（ｃ）使步骤（ｂ）中所得的式的化合物与碘代试剂发生碘代反应，得到式的化合物；（ｄ）使步骤（ｃ）中所得的式的化合物发生乙酰化反应，得到式的化合物；（ｅ）在有机碱的催化作用下，使步骤（ｄ）中所得的式的化合物发生水解反应，得到式的化合物５－乙酰氨基－Ｎ，Ｎ’－双－（２，３－二羟基丙基）－２，４，６－三碘间苯二甲酰胺，。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：朱勇，罗宇，徐杰，陆雪根，吕敏杰，
申请(专利权)人：苏州昊帆生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：32
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