喹啉酮衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供了一种通式I的喹啉酮衍生物及其制备方法，其中，R表示C1-C4烃基。本发明专利技术还提供了上述喹啉酮衍生物作为GPR119激动剂和在制备治疗糖尿病的药物的应用。该类化合物具有一定生物活性，最重要的是，这些化合物是具有良好理化性质的新型GPR119激动剂。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及化学药物领域，更特别涉及一种喹啉酮衍生物及其制备方法和应用。
技术介绍
糖尿病是由于血中胰岛素绝对或相对不足，以及靶细胞对胰岛素的敏感性降低而引起的全身代谢障碍性疾病，通常分为I型和II型两种类型。II型糖尿病占全部糖尿病病例90％以上，是一种严重的进行性疾病，引起微血管并发症(包括视网膜病、神经病和肾病)和大血管并发症(包括加速动脉硬化、冠心病和中风)。I型糖尿病的治疗主要依靠注射胰岛素，针对II型糖尿病的药物开发是攻克糖尿病的首要任务。胰岛β细胞功能缺陷是导致II型糖尿病的主要原因。近年来的研究发现，部分G蛋白偶联受体对胰岛β细胞有刺激效应，它们在胰岛β细胞中有高水平的表达，其中GPR119受到大家的广泛关注。GPR119是经人类基因测序分析发现的一种孤儿受体，其基因定位于X染色体，主要分布在胰岛β细胞、肝脏和胃肠道内分泌细胞(L细胞)表面。研究显示，G蛋白吸附于细胞膜的内表面，当激动剂与GPR119结合时刺激该蛋白，能提高细胞内环磷酸腺苷浓度，激发细胞内的刺激-分泌偶联，从而增加激素分泌。GPR119激动剂发挥降糖作用主要通过以下途径实现:(1)刺激葡萄糖依赖型胰岛素的分泌。(2)诱导葡萄糖依赖型促胰岛素肽(GIP)和胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的释放。(3)通过升高cAMP的水平来保护胰岛β细胞。GPR119从发现其与糖尿病的关系以来就是一个研究的热点，尽管目前已公开了一系列的治疗糖尿病和代谢性疾病等疾病的GPR119激动剂，但仍需要继续努力开发新的具有更好的药效的化合物。喹啉结构在很多药物分子中存在，但是GPR119激动剂关于喹啉类的研究较少。
技术实现思路
为了克服现有技术中的上述问题，本专利技术提供了一种新型的喹啉酮衍生物，其对GPR119具有一定激动活性。本专利技术采用的技术方案是：在一方面，本专利技术提供了一种通式I的喹啉酮衍生物，其中，R表示C1-C4烃基。优选地，R为甲基、乙基、丙基或异丙基。在另一方面，本专利技术提供了一种药物组合物，其包括治疗有效量的一种或多种上述喹啉酮衍生物及其药学上可接受的载体。在另一方面，本专利技术还提供了上述喹啉酮衍生物作为GPR119激动剂的应用。在又一方面，本专利技术进一步提供了上述喹啉酮衍生物在制备治疗糖尿病的药物中的应用。在另一方面，本专利技术还提供了一种上述喹啉酮衍生物的制备方法。与现有技术相比，本专利技术具有以下优点：本专利技术提供了一种新型的喹啉酮衍生物及其制备方法和应用，这些化合物对GPR119具有一定的激动活性，从而提供了一种新型的GPR119激动剂，提供了一种治疗糖尿病的药物的新产品。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术作进一步详细说明，以便本领域技术人员可更好地理解本专利技术，从而对本专利技术的保护范围作出更为清楚明确的界定。本专利技术的喹啉酮衍生物的制备过程如一下合成路线所示：其中，R表示C1-C4烃基。实施例1合成式III化合物将10g(62.2mmol)式II合物加入200mL N,N-二甲基甲酰胺中，再加入12.88g(93.4mmol)碳酸钾和7.6mL(62.2mmol)溴化苄，加热到100℃反应5小时。体系倒入水中，过滤，烘干，粗品在乙酸乙酯中回流打浆得到7.0g白色固体，即式III化合物，收率44.8％。实施例2合成式IV化合物将3g(11.9mmol)式III化合物、9g(38.5mmol)对甲砜基溴苯、碘化亚铜(5.1mmol)、720mg(5.0mmol)8-羟基喹啉和4.08g(29.6mmol)碳酸钾溶于100mL无水二甲亚砜，氮气保护下，升温至130℃，反应8小时。反应完毕倒入水中，过滤，滤饼用乙酸乙酯回流打浆，得到1.9g白色固体，即化合物IV，收率40％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(d,J＝7.9Hz,2H),8.09(d,J＝7.9Hz,1H),7.59–7.31(m,8H),7.23(d,J＝7.6Hz,1H),6.56(d,J＝8.5Hz,1H),6.18(s,1H),5.25(s,2H),3.15(s,3H)。实施例3合成化合物V将1g式IV化合物溶解于50mL甲醇中，加入100mg的Pd/C，氢化反应2小时，过滤，滤液旋干得到770mg白色固体，即化合物V，收率99％。1HNMR(400MHz,MeOD)δ8.11(d,J＝7.7Hz,2H),8.00(d,J＝8.0Hz,1H),7.49(d,J＝7.9Hz,2H),7.36(t,J＝7.8Hz,1H),7.20(t,J＝7.6Hz,1H),6.54(d,J＝8.5Hz,1H),5.92(s,1H),3.13(s,3H)。实施例4合成式VI化合物将1.6g式V化合物、1.92g N-Boc-甲磺酸酯基哌啶溶解于50mL N,N-二甲基甲酰胺中，1.41g加入碳酸钾，90℃下反应5小时。倒入水中，二氯甲烷萃取。二氯甲烷/甲醇＝80/1柱层析，得到600mg白色固体，即式VI化合，收率24％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.40(d,J＝17.9Hz,1H),8.09–7.91(m,2H),7.81(d,J＝18.1Hz,1H),7.66–7.41(m,2H),7.05–6.80(m,2H),5.48(s,1H),4.22–3.93(m,1H),3.72–3.43(m,4H),3.39(s,3H),2.39(dd,J＝24.9,14.4Hz,2H),2.08(dd,J＝24.9,14.5Hz,2H),1.42(s,9H)。实施例5合成式VII化合物将500mg化合物VI溶解于20mL二氯甲烷中，加入4mL三氟乙酸。室温反应2小时，加碳酸钠调pH至碱性。二氯甲烷萃取，干燥旋干得300mg白色固体，即式VII化合物，收率75％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.44–8.36(m,1H),8.05–7.95(m,2H),7.85–7.77(m,1H),7.64–7.51(m,2H),6.99–6.89(m,2H),5.48(s,1H),4.04(dd,J＝29.8,14.9Hz,1H),3.39(s,3H),2.77(qt,J＝24.7,11.0Hz,4H),2.20–2.04(m,2H),1.95–1.79(m,2H)。实施例6合成式I-1化合物将30mg式VII化合物加入氯甲酸本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种通式I的喹啉酮衍生物，其中，R表示C1‑C4烃基。

【技术特征摘要】
1.一种通式I的喹啉酮衍生物，
其中，R表示C1-C4烃基。
2.根据权利要求1所述的喹啉酮衍生物，其中：R为甲基、乙基、丙基或异丙
基。
3.一种药物组合物，其包括治疗有效量的一种或多种权...

【专利技术属性】
技术研发人员：吕敏杰，张海燕，王桂春，
申请(专利权)人：苏州昊帆生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32