表面修饰的植入体及其制备方法技术

本发明专利技术涉及具有改善的骨组织整合性的成骨性植入体。所述植入体由金属钛或钛－基合金构成并且适于植入骨中。植入体具有粗糙表面，在羟基化状态，表面至少部分地被每分子含有至少两个基团的化合物所覆盖，或者至少部分地被该化合物的混合物覆盖，所述基团彼此独立，代表伯氨基、仲氨基、羧基、酰胺基、膦酰基和／或羟基。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及表面修饰的、用于插入骨中并且显示相当大改善的骨组织整合(Osteointegration)性的成骨性植入体，并涉及植入体的生产方法。用于插入骨的植入体，例如髋或膝关节修复体或者被旋入颌中以安装假牙的销，本来是已知的。这些植入体优选由钛或者钛-基合金例如钛/锆合金构成，钛-基合金可另外包含铌、钽或者其它组织-相容性金属添加剂。这些植入体的主要性质是在骨中的固定强度和在骨中达到整合的时间。相应地，骨组织整合指植入体表面和骨组织之间的摩擦性坚固性和永久性连接。通过机械法测量，换句话说，通过测定为了从其固定位抽出或者拧松固定在骨中的植入体，即造成植入体表面同与之相连接的骨质之间的粘合中断所必要的力量，无论是拉、推、切变或者扭矩，可以确定骨中植入体的坚实度。该测定方法本身已知并且例如在Brunski，Clinical Materials，Vol.10，1992，pp.153-201中作了描述。测定显示，钛植入体与骨中光滑表面结构仅很少量固定，而植入体与粗糙表面则提供显著改善的与韧性有关的骨-植入体连接性。于是，EP 0 388 575提出，在第一步通过喷砂处理使植入体表面呈大的粗糙状，随后通过酸浴处理而在大的粗糙面上叠加微粗糙面。因此，通过喷砂处理并且随后用侵蚀剂例如氢氟酸或者盐酸/硫酸混合物处理，可以使植入体变粗糙。然后，用溶剂和水洗净由上述方式提供的粗糙表面，并且进行杀菌处理。钛和钛-基合金表面的化学态是复合物。作如下假设金属钛的表面在空气和水中自发地氧化，并随后因此而在表面上也就是氧化物的最外原子层与水发生反应，伴有羟基形成。含有羟基的表面在文献中是指“羟基化的”表面。参见H.P.Boehm，Acidic and Basic Propertiesof Hydroxylated Metal Oxide Surfaces，Discussions FaradaySociety，Vol.52，1971，pp.264-275。现已发现，氧化金属钛或氧化钛-基合金表面的羟基化表面具有生物活性，因为金属异物与骨组织形成摩擦连接，也就是说发生骨组织整合。当羟基化的表面已经用化合物或者该化合物的混合物处理过，或者羟基化的表面已经至少部分地被化合物或该化合物的混合物所覆盖时，该羟基化的生物活性表面令人惊奇地显现出，在更长的期间保持其活性并且与骨质结合，从而带来较没有按照本专利技术进行过处理、通常处于空气中干燥状态的相同表面显著更快速的强连接，所述化合物分子中包括至少两个彼此独立的基团，它们是伯氨基(-NH2)、仲氨基(-NH-)、羧基(-COOH)、酰胺基(-C(O)NH-)、磷酰基(-P(O)(OH)2)和/或羟基。这样即得到具有改善的骨组织整合性质、尤其是也具有加速固定反应的成骨性植入体，而且，根据本专利技术处理的羟基化植入体表面的生物活性基本上保持不变直至植入体被插入。本专利技术由权利要求限定。更具体而言，本专利技术涉及具有改善的骨组织整合性质或具有改善的骨组织整合的表面-修饰的成骨性植入体，该植入体由钛金属或钛-基合金构成并且具有至少部分粗糙的表面，其特征在于，羟基化状态的表面已经至少部分地被分子中含有彼此独立的至少两个基团的化合物所覆盖，或者至少部分地被化合物的混合物覆盖，所述基团是伯氨基、仲氨基、羧基、酰胺基、磷酰基和/或羟基。所述化合物优选具有不超过2000的分子量。所述表面优选装入气密和液密的封袋中并且在对于植入体表面惰性的气氛中贮存，就是说没有能够削弱封袋内所装植入体表面生物活性的化合物。封袋内优选充满对于植入体表面惰性的气体，例如氧、氮、惰性气体或者这些气体的混合物。然而，封袋内也可同时至少部分地充满纯水，水中任选地含有添加剂，在后者情况下，存在的水量至少要确保粗糙植入体表面润湿。封袋内剩余的体积可以充满对于植入体表面惰性的气体，例如氧、氮、惰性气体或者这些气体的混合物。封袋内的纯水优选含有至少一种化合物或这类化合物的混合物作为添加剂，该化合物分子中含有至少两个彼此独立的基团，所述基团是伯氨基、仲氨基、羧基、酰胺基、磷酰基和/或羟基，也就是说，至少一种化合物可被用于根据本专利技术的处理并且至少部分覆盖植入体表面。本专利技术也涉及生产本专利技术植入体的方法，以及涉及根据本专利技术生产的植入体。本专利技术植入体优选由钛-基合金、优选钛/锆合金构成，对此，钛-基合金可另外包含铌、钽或者其它组织-相容性金属添加剂。这些植入体优选用作髋或膝关节修复体，或者象在安装假牙时被用螺钉旋入颌中那样作为销。此类植入体，其特性以及用于生产植入体的金属材料本身是已知的，并描述在例如J.Black，G.Hastings，Handbook ofBiomaterials Properties，第135-200页，Chapman & Hall出版社，London，1998一书中。研究已经证明，骨中植入体的足够固定在相当程度上依赖于植入体的表面特性，尤其依赖于粗糙性。根据本专利技术，按照本专利技术处理的表面的生物活性协同地增加表面粗糙性的基本物理效应，导致骨组织整合的相当大的改善。本专利技术牙齿植入体优选具有大的粗糙性，例如通过机械处理和结构处理、喷珠(Kugelstrahlen)处理或者喷砂处理而制得的表面螺纹或者凹穴。另外，粗糙表面优选具有叠加在上面的微粗糙性，此微粗糙性优选通过化学侵蚀表面或者通过电化学(电解作用)处理或者通过这些方法综合处理表面而产生。这样产生羟基化的、同时又亲水性的表面。按照本专利技术，用分子中含有彼此独立的至少两个基团的化合物或者化合物的混合物处理该羟基化的表面，所述基团是伯氨基、仲氨基、羧基、酰胺基、磷酰基和/或羟基。羟基化的表面可以通过例如下列方法产生提供具有所需粗糙性或者纹理的表面，特别是通过首先喷珠、喷砂处理和/或利用等离子体技术使植入体表面粗糙，随后用电解作用或者化学处理已经用机械方法致粗糙的表面，直至产生羟基化了的、亲水性表面。优选地，用无机酸或无机酸的混合物侵蚀植入体，优选用氢氟酸、盐酸、硫酸、硝酸或者这些酸的混合物进行侵蚀，或者也可以用盐酸、过氧化氢和水以按重量计约1∶1∶5的比例活化表面。优选如下述进行-喷珠处理植入体，随后在室温下用稀的氢氟酸侵蚀，并用蒸馏的、不含CO2的纯水进行洗涤；或者-喷砂处理植入体，例如用平均粒度0.1-0.25mm或0.25-0.5mm的氧化铝颗粒处理，随后用盐酸/硫酸混合物在高温下处理，并用蒸馏的、不含CO2的纯水洗涤；或者-用粗粒喷砂处理植入体，例如用前述定义的颗粒混合物处理，随后用盐酸/硝酸混合物处理，并用蒸馏的、不含CO2的纯水洗涤；或者-用按重量计约1∶1∶5比例的盐酸、过氧化氢和水的混合物处理植入体，并用蒸馏的、不含CO2的纯水洗涤；或者-利用等离子体技术使植入体粗糙，随后在按重量计约1∶1∶5比例的盐酸、过氧化氢和水的混合物中将植入体羟基化，并用蒸馏的、不含CO2的纯水洗涤；或者-用电解法处理植入体，所述植入体表面任选已经预先用适当的机械方法粗糙处理过，随后用蒸馏的、不含CO2的纯水洗涤。在任何情况下，按照本专利技术，直接用分子中含有彼此独立的至少两个基团的化合物或者化合物的混合物处理该植入体或其羟基化的表面，所述基团是伯氨基、仲氨基、羧基、酰胺基、磷酰基和本文档来自技高网...

【技术保护点】
由金属钛或钛－基合金制成的具有至少部分粗糙表面的成骨性植入体，其特征在于：羟基化状态的表面至少部分地被每分子含有至少两个基团的化合物，或者至少部分地被这些化合物的混合物覆盖，所述基团彼此独立代表伯氨基、仲氨基、羧基、酰胺基、膦酰基和／或羟基。

【技术特征摘要】
CH 2000-7-26 1481/001.由金属钛或钛-基合金制成的具有至少部分粗糙表面的成骨性植入体，其特征在于羟基化状态的表面至少部分地被每分子含有至少两个基团的化合物，或者至少部分地被这些化合物的混合物覆盖，所述基团彼此独立代表伯氨基、仲氨基、羧基、酰胺基、膦酰基和/或羟基。2.权利要求1的植入体，其特征在于它由钛/锆合金构成，该合金任选地另外含有铌、钽或其它组织相容性金属添加剂。3.权利要求1或2的植入体，其特征在于它具有大的粗糙性和附加在大的粗糙性之上的微粗糙性，其中微粗糙性通过化学侵蚀和/或通过电解处理表面形成，优选通过无机酸或无机酸的混合物侵蚀形成，优选用氢氟酸、盐酸、硫酸、硝酸或者这些酸的混合物侵蚀形成，或者用按重量计算比例约1∶1∶5的盐酸、过氧化氢和水处理表面而形成。4.权利要求1至3中任一项的植入体，其特征在于所述分子中包括至少两个基团的化合物选自下组化合物乙二胺、三亚甲基二胺；式H2N[(CH2)1-3NH]1-4(CH2)1-3NH2的化合物，优选H2NCH2CH2NHCH2CH2NH2和相关或同系化合物；乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺和相关或同系化合物。5.权利要求1至3中任一项的植入体，其特征在于所述分子中包括至少两个基团的化合物选自下组化合物具有1-12个C的羟基羧酸类，优选羟基乙酸、β-羟基丙酸、β-羟丁酸、γ-羟丁酸、6-羟己酸；本来已知的氨基酸，优选甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、脯氨酸、羟脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、胱氨酸、色氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、精氨酸、赖氨酸、组氨酸、γ-氨基丁酸和/或氨基水杨酸。6.权利要求1至3任一项的植入体，其特征在于所述分子中包括至少两个基团的化合物选自低分子量聚氨基酸，优选由2至10个氨基酸，优选3、5或7个氨基酸组成，优选Lys-Lys-Arg，Arg-Gly-Asp，Leu-Gly-Asp，Leu-Asp-Val，Gly-Arg-Gly-Asp-Ser，Gly-Arg-Gly-Asp-Tyr，Val-Arg-Gly-Asp-Glu，Val-Arg-Gly-Asp-Phe，Arg-Glu-Asp-Arg-Val，Arg-Gly-Asp-Phe-Val，Arg-Gly-Asp-Phe-Lys，Arg-Gly-Asp-Ser-Lys，Arg-Ala-Asp-Phe-Val，Tyr-Ile-Gly-Ser-Asp，Ile-Lys-Val-Ala-Val，Arg-Glu-Asp-Arg-Val，Asp-Gly-Glu-Ala-Lys，Lys-Gln-Ala-Gly-Asp，Gly-Arg-Gly-Asp-Ser-Pro-Cys，Phe-His-Arg-Arg-Ile-Lys-Ala。7.权利要求6的植入体，其特征在于所述聚氨基酸具有序列Arg-Gly-Asp，或Leu-AspVal，或Arg-Glu-Asp-Arg-Val，或Phe-His-Arg-Arg-Ile-Lys-Ala。8.权利要求6的植入体，其特征在于所述聚氨基酸代表低分子量蛋白质部分，如在制备植物或动物明胶中产生的那些。9.权利要求6或7的植入体，其特征在于所述聚氨基酸是环状聚氨基酸，优选环(Arg-Gly-Asp-[D-苯丙氨酸]-Lys)，或环(Arg-Gly-Asp-[D-缬氨酸]-Lys)或环[D-Val-Arg-Gly-Asp-Glu(-εAhx-Tyr-Cys-NH2-]，其优选连接到具有固定基团的线状肽上，或者连接到间隔基上，优选通过与ε-氨基己酸或该酸的聚合物，优选二聚物或三聚物反应，或者通过与3-巯基丁酸反应而连接，或具有式(-NH-CH2CH2OCH2CH2OCH2C(O)OH)的基团作为末端基团。10.权利要求6至9任一项的植入体，其特征在于在植入体表面与活泼的端基之间所述聚氨基酸具有至少约3.5nm的最小间距。11.权利要求1至3任一项的植入体，其特征在于所述分子中包括至少两个基团的化合物选自下列化合物具有1-12个碳原子的羟基羧酸类，优选式R-C(O)NHOH，其中R是[HO(CH2CH2O)1-4(CH2)1-4]-，优选HOCH2CH2(OCH2CH2)2OCH2C(O)NHOH；具有膦酰基的化合物，优选式R1-P(O)(OH)2的化合物，其中R1是[HO(CH2CH2O)1-4(CH2)1-4]-，优选HOCH2CH2(OCH2CH2)2OCH2P(O)(OH)2。12.权利要求1至10任一项用植入体，其特征在于所述分子中包括至少两个基团的化合物的分...

【专利技术属性】
技术研发人员：JP辛普森，SG施泰尼曼，
申请(专利权)人：斯特劳曼协会股份公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]