C7，C10修饰的1-去羟基紫杉醇类似物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种C7，C10修饰的1-去羟基紫杉醇类似物及其制备方法。该化合物的结构式为：其中R1为C1-C8直链或支链烷基、C3-C6环烷基、苯基、含氮、硫或氧的五元或六元芳香环；R2为C1-C8的直链或支链烷基或C3-C6环烷基。该类似物的结构式如上式，本发明专利技术以1-去羟基巴卡亭VI为原料，合成得到目标产物C7，C10修饰的1-去羟基紫杉醇类似物，所得产物具有抗肿瘤的生物活性，在对紫杉醇耐药性上具有一定应用前景。该方法具有选择性好，后处理简单，产率高的特点。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一类1-去羟基紫杉醇类似物及其制备方法，特别涉及一种C7，ClO引 入取代基的1-去羟基紫杉醇类似物的制备方法。
技术介绍
据美国癌症协会统计，2007年全球有760万人死于恶性肿瘤，新发病例1230万，现 患病例4500万。2008年上半年，紫杉醇(taxol)和紫杉特尔(dotetaxel)，分别占据了国内 抗癌药物的11. 35%和10. 9%的市场份额。紫杉醇(Paclitaxel，商品名Taxol)是从红豆杉 属(Taxus)植物中分离提取的一种具有独特抗癌活性的新型抗癌药，它的结构新颖、作用 机制独特、活性强、作用谱广，是近年来国际上公认的最好的抗肿瘤药物之一。但一直以来， 紫杉醇的发展受到困扰，原料来源和耐药性等问题，也是其临床应用的极大障碍。于是引起 多学科的研究者对紫杉醇相关的科学与技术问题的关注，其中紫杉醇及其类似物的新资源 研究倍受关注，大大推动了紫杉烷类家族有关研究的进展。以含量较高的紫杉烷二萜成分 (Taxoids)为前体半合成紫杉醇及其衍生物是解决资源短缺和改进综合性能的主要途径之ο构效关系研究表明，对紫杉醇结构进行修饰往往能改善其生物活性和水溶性。近 年来紫杉醇与其它化疗药物一样面临着肿瘤细胞的耐药性问题。研究表明多药耐药性 (Multidrug Resistance，简称MDR)主要机制与多药耐药基因扩增而使其产物P糖蛋白 (P-glycoprotein,简称P_gp)过度表达有关，同时发现C7、C10位结构修饰会影响紫杉醇对 P-gp的作用。因此，对紫杉醇母体上C7、C10位结构进行修饰，希望能促使优于紫杉醇活性， 并对耐药瘤株具有更高的敏感性的类似物产生。
技术实现思路
本专利技术的目的之一在于提供一种以1-去羟基巴卡亭VI为原料合成C7，ClO取代 1-去羟基紫杉醇类似物。本专利技术的目的之二在于提供该类似物的制备方法。一种C7，ClO位修饰的1-去羟基紫杉醇类似物，其特征在于该类似物的结构式 为权利要求1. 一种C7，ClO位修饰的1-去羟基紫杉醇类似物，其特征在于该类似物的结构式为2.权利要求1中的C7，ClO位修饰的1-去羟基紫杉醇类似物，其特征是R1为C3-C6的 环状烷基或C1-C8链状烷基，任选被商素、羟基、硝基、羧基、醛基、氰基、三氟甲基、氨基单 取代或多取代。3.权利要求2中的C7，ClO位修饰的1-去羟基紫杉醇类似物，其特征是R1为C3-C6的 环状烷基或被氮、硫、氧或商素取代的C3-C6的杂环，任选被商素、羟基、硝基、羧基、醛基、 氰基、氨基单取代或多取代。4.权利要求3中的C7，ClO位修饰的1-去羟基紫杉醇类似物，其特征是R1为甲基、乙 基、戊基、环丙基，任选被卤素单取代或多取代，所述卤素为氟、氯、溴、碘。5.权利要求1中的C7，ClO位修饰的1-去羟基紫杉醇类似物，其特征是R1为被卤素、 C1-C6链状烷基、羟基、硝基、羧基、醛基、C1-C6链状烷氧基、氰基、三氟甲基、氨基单取代或 多取代的苯、吡啶、呋喃、噻吩、吡嗪、吡咯、批唑、噻唑、嘧啶、哌啶。6.权利要求5中的C7，ClO位修饰的1-去羟基紫杉醇类似物，其特征是R1为苯基、间 溴苯基或5，6-二氯吡啶基。7.权利要求1中的C7，ClO位修饰的1-去羟基紫杉醇类似物，其特征是&为被卤素、 羟基、硝基、羧基、醛基、C1-C6链状烷氧基、氰基、氨基单取代或多取代的C1-C8直链或支链 烷基或C3-C6环烷基。8.权利要求7中的C7，ClO位修饰的1-去羟基紫杉醇类似物，其特征是&为甲基、乙 基、氯代甲基、环丙基。9.权利要求1中的C7，ClO位修饰的1-去羟基紫杉醇类似物，其特征是具有如下结构10. 一种制备根据权利要求1所述的C7，ClO位修饰的1-去羟基紫杉醇类似物，其特 征在于该方法的具体步骤为a.将反应物1-去羟基巴卡亭VI1和苄基三丁基溴化铵溶于二氯甲烷中，搅拌至反应 物1-去羟基巴卡亭VI反应完全；分离得无色透明晶体7，9，10-三去乙酰基-1-去羟基巴卡 亭VI，称为化合物2 ；b.将步骤a所得化合物2、乙酸酐和氯化亚铈溶于四氢呋喃中，搅拌至反应体系中化合 物A反应完全；分离得7，9- 二去乙酰基-1-去羟基巴卡亭VI，称为化合物3 ；c.将步骤b所得化合物3、乙酸酐和二甲胺基吡啶按溶于四氢呋喃中，搅拌至反应体系 中化合物反应完全；得9-去乙酰基-1-去羟基巴卡亭VI，称为化合物4 ；d.将步骤c所得化合物4、N-甲基-N-氧吗啉、四丙基铵过钌酸盐溶于二氯甲烷中，在 温度下搅拌至反应体系中化合物4反应完全，即为7，10，13-三乙酰基-9-羰基-1-去羟基 巴卡亭VI，称为化合物5 ；e.将步骤d所得化合物5、水合胼溶于乙醇中，至反应物5反应完全；得无色透明晶体 7，10，13-三去乙酰基-9-羰基-1-去羟基巴卡亭VI，称为化合物6 ；f.将步骤e所得化合物6、酸酐溶于四氢呋喃中，至反应体系中化合物6反应完全；得7-取代甲酰基-10，13- 二去乙酰基-9-羰基-1-去羟基巴卡亭VI，称为化合物7 ；g.将步骤f所得化合物7、RC00H、二甲胺基吡啶和二环己基碳酰亚胺溶于甲苯中，或将 化合物7，(RCOO)2O, 二甲胺基吡啶溶于四氢呋喃中，或化合物7，酰卤RCOOX溶于四氢呋喃， 至反应结束，得到13-去乙酰基-10-取代甲酰基-9-羰基-1-去羟基巴卡亭VI，称为化合 物8 ；其中R为权利要求1的R1 ；h.将步骤g所得化合物8、紫杉醇侧链9、二甲胺基吡啶、二环己基碳酰亚胺或1-乙 基-(3- 二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐溶，溶解于甲苯中，反应体系中化合物8反应 完全，得白色固体，即中间体10;i.将步骤h所得化合物10溶解于甲醇溶剂中，酸性条件下至完全反应；得到1-去羟 基紫杉醇类似物，称为化合物11。11.如权利要求10所述的方法，其特征是步骤ii，b,C, d, e, f, h, i的反应温度 为-20 80。c,步骤g中反应物为RC00H，(RCOO)2O时，反应温度为0 80 oC,步骤g中反应 物为酰卤RCOOX时，反应温度为-40 0 °G ；步骤i中酸性条件为pH为3 4。12.权利要求1至9之一的1-去羟基紫杉醇类似物在制备抗肿瘤药物中的应用。全文摘要本专利技术涉及一种C7，C10修饰的1-去羟基紫杉醇类似物及其制备方法。该化合物的结构式为其中R1为C1-C8直链或支链烷基、C3-C6环烷基、苯基、含氮、硫或氧的五元或六元芳香环；R2为C1-C8的直链或支链烷基或C3-C6环烷基。该类似物的结构式如上式，本专利技术以1-去羟基巴卡亭VI为原料，合成得到目标产物C7，C10修饰的1-去羟基紫杉醇类似物，所得产物具有抗肿瘤的生物活性，在对紫杉醇耐药性上具有一定应用前景。该方法具有选择性好，后处理简单，产率高的特点。文档编号A61K31/337GK102093315SQ20101060072公开日2011年6月15日 申请日期2010年12月23日 优先权日2010年12月23日专利技术者余洁, 崔永梅, 林海霞, 邵军超, 靳丹辉 申请人:上海大学本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种Ｃ↓［７］，Ｃ↓［１０］位修饰的１－去羟基紫杉醇类似物，其特征在于该类似物的结构式为：　　＊＊＊　　其中Ｒ↓［１］为Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］直链或支链烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基、苯基、含氮、硫或氧的五元或六元芳香环；Ｒ↓［２］为Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］的直链或支链烷基或Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：靳丹辉，林海霞，崔永梅，余洁，邵军超，
申请(专利权)人：上海大学，
类型：发明
国别省市：31