含腈基化合物肟化反应的新方法技术

本发明专利技术涉及一种腈基化合物肟化反应的新方法，该方法主要涉及含腈基的化合物和羟胺硫酸(盐酸)盐发生的肟化反应，使用了氨气作为碱以中和反应原料中的酸，并加入了少量的具抗氧化作用的化合物。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种，尤其是涉及一种使用碱和抗氧化剂参与反应的含腈基的化合物和羟胺硫酸(盐酸)盐发生的肟化反应。
技术介绍
腈基化合物肟化反应在有机合成中有着广泛的应用，它涉及腈基与羟胺发生反应生成相应的肟的化学过程。由于游离的羟胺不稳定，易于氧化分解，尤其是在不隔绝空气、碱性、较高的温度、较大的浓度的情况下，因此，工业上一般使用盐(硫)酸羟胺代替游离羟胺，反应时须先使用碱将盐(硫)酸羟胺变成羟胺再和腈基化合物发生反应。 附图说明图1.肟化反应过程例如在新诺明(SMZ)又名磺胺异噁唑(Sulfamethoxazole)的制备过程中，新诺明是是磺胺类合成抗菌药的主要品种之一，由于该药的疗效确切、构效关系及作用机制明确、价格低廉，长期以来得到了广泛的应用(李正化主编，药物化学，人民卫生出版社，1993，第三版)。新诺明生产过程的关键步骤是3-氨基-5-甲基异噁唑(3)的合成，随着新诺明的应用不断扩大，关于它的合成方法多年来不断有文献报道，其中有实际应用价值的是乙酰乙腈方法(USP 4,152,336)，如图2所示以乙酰乙腈的缩酮(1)或(1’)为原料，将其肟化后得到乙酰乙腈缩酮肟(2)或(2’)，再酸化关环得到3-氨基-5-甲基异噁唑(3)。其中，乙酰乙腈缩酮(1)和(1’)已经有现成的方法方便地制备生产(US Patent 4,152,33及DE 3135 237 A1)，即先由金属钠和乙腈反应生成3-氨基-2-丁烯腈，水解后得到乙酰乙腈，乙酰乙腈和原甲酸三甲(乙)酯脱水生成(1)，和乙二醇(或1，2-丙二醇)脱水生成(1’)。 R1＝CH3，CH3CH2；R2＝H，CH3 图2.乙酰乙腈法制备3-氨基-5-甲基异噁唑的合成路线以上合成路线中的关键步骤是由乙酰乙腈缩酮(1)和(1’)肟化制备乙酰乙腈缩酮肟(2)和(2’)的反应。在文献报道(US Patent 4,152,336)的合成3-氨基-5-甲基异噁唑(3)的乙酰乙腈法中，采用1∶1的甲醇和水的混合溶液溶解羟胺盐(硫)酸盐，用氢氧化钠或醇钠与其反应生成游离羟胺，再和乙酰乙腈缩酮(1)在常温下反应12小时以上，最后，加热回流两小时以使反应进行完全。反应过程中文献中使用了氢氧化钠或醇钠，反应时间又较长，导致有相当一部分的羟胺发生氧化分解，所以，上述文献中使用了约过量1倍的盐(硫)酸羟胺进行肟化反应。由于盐(硫)酸羟胺的价格相对较高，这样的操作方法使得生产的成本大大上升。此外，上述文献中为避免高温导致羟胺的氧化分解，采用常温条件进行反应，使得反应时间较长。此外，反应采用1∶1的甲醇和水的混合溶液作溶剂，使得反应所生成的产物乙酰乙腈缩酮肟(2)溶解在水中，然而，由于该化合物在水中的溶解性较好，萃取操作非常困难，这也影响了该反应的产率，并且使溶剂的回收利用困难。因此，以上文献中，该肟化反应在使用150-200％的羟胺盐(硫)酸盐的情况下产率亦只达到60-75％。因此由于该步反应存在上述缺点，致使乙酰乙腈方法至今未能运用于工业生产。本专利技术提供了一个新的肟化反应方法，应用它可以使得如乙酰乙腈缩酮(1)或(1’)等化合物的肟化反应成本大大降低
技术实现思路
本专利技术的内容主要涉及腈基化合物肟化反应，提供了一个肟化反应的实用新方法。以乙酰乙腈缩酮(1)或(1’)合成3-氨基-5-甲基异噁唑(3)的过程为例，提供了乙酰乙腈方法中由乙酰乙腈缩酮(1)或(1’)肟化制备乙酰乙腈缩酮肟(2)或(2’)的新方法，可以大大提高乙酰乙腈方法合成新诺明的产率，降低其生产成本。本专利技术采用含腈基的化合物、氨气和羟胺盐(硫)酸盐为反应原料，制备相应的肟化产物。使用的含腈基的化合物没有特殊的要求，如乙酰乙腈缩酮(1)或(1’)，它们可以是乙酰乙腈 的任何化学上可接受的缩酮，如它与乙二醇(R2＝H)、丙二醇(R2＝CH3-)的缩酮，或它的二甲基(R1＝CH3-)和二乙基(R1＝CH3CH2-)缩酮。反应中加入了少量的抗氧化剂，已知的具有抗氧化作用又不参与肟化反应的化合物都可以使用，这些化合物一般可以提供一个氢原子来使氧化自由基形成稳定结构，从而结束氧化反应的连锁过程。如酚类抗氧化剂(儿茶酚、丁基羟基茴香醚(BHA)、二丁基羟基甲苯(BHT)、没食子酚、8-羟基喹啉、栎精等)；抗坏血酸；维生素E；乙氧基喹(EMC)；植酸(PH)等。优先使用的化合物为8-羟基喹啉、儿茶酚、乙氧基喹等。这些化合物所使用通常较少，一般在0.001-1％的范围内。使用的溶剂为有一定溶解度的溶剂，如各种醇类溶剂、卤代烷烃、羧酸酯、芳烃等。优先使用的溶剂为甲醇、乙醇、氯仿、乙酸乙酯。反应温度对反应为0-200℃范围内的任何温度，优先使用的反应温度是所选用溶剂的沸点，如使用甲醇作溶剂时反应温度为65℃。反应过程中，首先，将羟胺盐(硫)酸盐悬浮于溶剂中，在搅拌以及冰水冷却下通入氨气，为了避免盐(硫)酸羟胺的氧化分解，此过程中须控制氨气的通入速度使反应液的温度一般不超过10℃，约1-15小时反应结束，将所生成氯化铵的沉淀通过过滤分离。得到游离羟胺的溶液，加入少量上述抗氧化剂以及含腈基的化合物继续反应可得到相应的肟化产物。以乙酰乙腈缩酮(1)或(1’)为例，继续反应可得到乙酰乙腈缩酮肟(2)和(2’)。在较高的反应温度下如65℃反应可以在4-8小时内结束，之后，蒸干溶剂可析出淡黄色晶体，蒸干溶剂可析出淡黄色晶体，产率一般在95％以上。1H NMR还说明该产品的纯度较好，无明显的杂质存在，可直接用于以下酸化关环合成3-氨基-5-甲基异噁唑(3)反应。以乙酰乙腈缩酮(1)或(1’)为例，与文献方法比较，本专利技术的方法有以下优点1.产率较高，一般在95％以上，而文献报道的产率为60-75％之间。2.反应时间较短，65℃反应可以在4-8小时内结束，而文献方法为室温12小时，继续加热回流3小时。3.使用单一溶剂如甲醇、乙醇，有利于回收重复使用。4.使用的羟胺盐(硫)酸盐较少，仅比理论使用量过量5-10％，而文献中羟胺盐(硫)酸盐需过量150％，由于羟胺盐(硫)酸盐价格较高，因此可大大降低生产成本。5.产品纯度较好，一般无须进一步纯化分离即可使用，而文献需重结晶或柱层析分离。具体实施例方式(1)仪器及试剂来源1H NMR和13C NMR谱使用Bruker AC200P核磁共振仪测定，以TMS或氘代试剂为内标。FD MS使用FINNIGAN MAT90质谱仪测定。ESI MS使用ESQUIRE LC质谱仪测定。称量天平为上海天平仪器厂JA2003电子天平，灵敏度1mg。TLC采用GF254薄层硅胶预制板，青岛海洋化工集团生产。(2)原料以及试剂的制备或来源乙酰乙腈乙二醇缩酮(化合物1’，R2＝H)和乙酰乙腈二甲基缩酮(化合物1，R1＝CH3-)根据文献(US Patent 4,152,33及DE 3135 237 A1)1制备。其它试剂皆为市售化学纯或分析纯试剂，未经过处理直接使用。实验例1称取硫酸羟胺155克(0.945摩尔)，悬浮于500毫升正丁醇之中，搅拌下通入氨气，用冰水冷却反应混合物使其温度不超过10℃，约1小时后，过滤除去生成硫酸铵的盐，加入0.1克儿茶酚。将230克(1.81摩尔)乙酰乙腈乙二醇缩酮(化合物1’，R本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种由腈基化合物制备相应肟化产物的方法，包括使用少量的抗氧化剂。在抗氧化剂的作用下，游离的羟胺和腈基化合物反应制备其相应肟化产物。 其中，R代表烷基、缩酮保护的羰基和其它化学上不和羟胺反应的基团。RCN如下式表示 和 R1＝CH3，CH3CH2；R2＝H，CH32.按照权利要求1的方法，其中使用的抗氧化剂可以是任何化学上有抗氧化作用的化合物。3.按照权利要求1的方法，其中使用的抗氧化剂为酚类抗氧化剂(儿茶酚、丁基羟基茴香醚(BHA)、二丁基羟...

【专利技术属性】
技术研发人员：周宜遂，苏新海，
申请(专利权)人：北京双鹤药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：