奥美沙坦制备的新方法技术

本发明专利技术涉及一种制备奥美沙坦的新方法，该方法以式(I)化合物为原料，经过式(II)中间体制备化合物(IV)。化合物(IV)经过已知的方法可以制备治疗预防高血压的药物奥美沙坦(V)。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种制备抗高血压药物奥美沙坦的新方法。
技术介绍
高血压病是目前世界上最常见、发病率最高的疾病，它是冠心病和脑血管疾病的主要危险因素。近年来，人们研究并开发了一系列血管紧张素II受体拈抗剂作为治疗高血压药物，奥美沙坦就是此类沙坦类药物的一种(Hiroaki Yanagisawa，Yoshiya Amemiya，Takuro Kanazaki，et al.Nonpeptide Angiotensin II ReceptorAntagonistsSynthesis，Biological Activities，and Structure-Activity Relationships ofImidazole-5-carboxylic Acids Bearing Alkenyl-and Hydroxyalkyl Substituents at the4-Position and their Related Compounds.J.Med.Chem.1996，39，323-338及CN1045770C)。关于奥美沙坦制备方法在我国已有专利保护(CN 1045770C)，而本专利则提供了制备奥美沙坦一种新方法，为该药物的生产提供了一个新的选择。在已知的专利方法(CN 1045770C)中，使用了N-三苯甲基-5-(4’-溴甲基联苯-2-基)四唑)和2-丙基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸乙酯为原料，在叔丁醇钾或氢化钠的作用下在DMA(N，N-二甲基乙酰胺)中缩合生成2-丙基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1-{4-[2-(三苯基甲基四唑-5-基)苯基]苯基}咪唑-5-羧酸乙酯(IV，Ra＝N-三苯甲基-四唑-5-基，Rb＝H，Rc＝-COOEt)，该反应的条件较复杂，是整个奥美沙坦合成路线的关键步骤。该产物经过数反应可以得到奥美沙坦(V)(Hiroaki Yanagisawa，Yoshiya Amemiya，Takuro Kanazaki，et al.Nonpeptide Angiotensin II ReceptorAntagonistsSynthesis，Biological Activities，and Structure-Activity Relationships ofImidazole-5-carboxylic Acids Bearing Alkenyl，and Hydroxyalkyl Substituents at the4-Position and their Related Compounds.J.Med.Chem.1996，39，323-338及CN1045770C)。 在本专利中，我们发现使用N-三苯甲基-5-(4’-羟甲基联苯-2-基)四唑(I，Ra＝N-三苯甲基-四唑-5-基)可以代替N-三苯甲基-5-(4’-溴甲基联苯-2-基)四唑)，经过一个中间体(II)，和2-丙基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸乙酯反应可以得到高收率的化合物(IV，Ra＝N-三苯甲基-四唑-5-基，Rb＝H，Rc＝-COOEt)。
技术实现思路
本专利技术的内容主要提供了一个制备奥美沙坦的新方法。其特征是以(I)化合物为原料，经过无须分离中间体的两步反应得到式(IV)化合物，该化合物根据已知的方法可以方便的制备奥美沙坦(V)(Hiroaki Yanagisawa，Yoshiya Amemiya，Takuro Kanazaki，et al.Nonpeptide Angiotensin II Receptor AntagonistsSynthesis，Biological Activities，and Structure-Activity Relationships of Imidazole-5-carboxylicAcids Bearing Alkenyl，and Hydroxyalkyl Substituents at the 4-Position and theirRelated Compounds.J.Med.Chem.1996，39，323-338及CN 1045770C)，第一步，将式(I)化合物与甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯在碱B1的作用下反应得到式(II)中间体。第二步，式(II)化合物不经分离在碱B2的作用下直接和式(III)化合物反应制备。而式(IV)化合物通过已知方法可以得到奥美沙坦。 式(I)中Ra代表被保护的羧基、氰基、被保护的四唑-5-基，氨基甲酰基或烷基氨基甲酰基。ACl代表甲基磺酰氯或对甲基苯磺酰氯，其中A表示Ms 或Ts 式(III)中，Rb代表氢原子；含1至4个碳原子的烷基。Rc代表氰基、羧酸或式-COOR1基团，其中R1代表羧酸的保护基。上述两步反应中，使用的溶剂可以不同，从降低成本考虑优先使用相同溶剂，这样生成的式(II)中间体在溶剂中无须分离即可开始第二步反应。使用的溶剂并不重要，只要不和反应物反应且和反应物有一定溶解度的溶剂皆可，一般包括各种卤代烷烃、羧酸酯、芳烃、醚类等。优先使用的溶剂为乙腈、四氢呋喃。第一步和第二步中使用的碱B1、B2并不重要，任何能和酸H-X反应的碱都可以用于该反应中，所用的碱的优选例子有各种有机碱如各种有机胺，碱金属碳酸(氢)盐，如碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠；碱金属氢化物如氢化钠、氢化钾；碱金属醇盐如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠。其中，第一步中优先使用的碱B1是三乙胺和吡啶，第二步中优先使用的B2是无水碳酸钾。反应温度对反应并不重要，可以是0-100℃范围内的任何温度，第一步优先使用的反应温度是室温，第二步优先使用的反应温度为60-80℃。反应的通法如下1当量式(I)化合物和2-3当量三乙胺悬浮乙腈，冰浴下滴加1.05当量甲基磺酰氯和乙腈的混合物，滴加完毕后室温搅拌半小时，TLC(展开剂＝氯仿)显示式(I)化合物已反应完毕，有一个新点(中间体(II))产生，加入2-3当量无水碳酸钾和1当量式(III)化合物，加热回流3-5小时，冷却至室温，过滤除去沉淀，真空下蒸除溶剂得式(IV)化合物。以上过程经过了中间体II，该中间体是(I)化合物磺酰化产物，无须分离纯化即可进行以下的反应。该中间体的生成不仅可以通过TLC判断，还可以通过质谱吸收对其结构加以确证。具体实施例方式下列实施例将进一步说明本专利技术。实验例(1)仪器及试剂来源1H NMR谱使用Bruker AC200P核磁共振仪测定，以TMS或氘代试剂为内标。ESI MS使用ESQUIRE LC质谱仪测定。称量天平为上海天平仪器厂JA2003电子天平，灵敏度1mg。TLC采用GF254薄层硅胶预制板，青岛海洋化工集团生产。(2)原料以及试剂的制备或来源N-三苯甲基-5-(4’-羟甲基联苯-2-基)四唑根据文献David J.Carini，John V.Duncia，et al.Nonpeptide Angiotensin II Receptor AntagionistsThe Discovery of aSeries of N-(biphenyl ylmethyl)imidazoles as Potent，Orally Active antihypertensive本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.制备治疗预防高血压的药物奥美沙坦的方法，其结构式如式(V)所示。 该方法包括中间体不经过分离的两步反应第一步，将式(I)化合物与磺酰化试剂在碱B1的作用下反应得到式(II)中间体。 式(I)中Ra代表被保护的羧基、氰基、被保护的四唑-5-基，氨基甲酰基或烷基氨基甲酰基。ACl代表甲基磺酰氯或对甲基苯磺酰氯，其中A表示Ms 或Ts 第二步，式(II)化合物不经分离在碱B2的作用下直接和式(III)化合物反应制备式(IV)化合物。 式(III)中，Rb代表氢原子；含1至4个碳原子的烷基。Rc代表氰基、羧酸或式-COOR1基团，其中R1代表羧酸的保护基。化合物(IV)经过已知的方法(Hiroaki Yanagisawa，Yoshiya Amemiya，TakuroKanazaki，et al.Nonpeptide Angiotensin II Receptor AntagonistsSynthesis，BiologicalActivities，and Structure-Activity Relationships of Imidazole-5-carboxylic Acids BearingAlkenyl，and Hydroxyalkyl Substituents at the 4-Position and their Related Compounds.J.Med.Chem.1...

【专利技术属性】
技术研发人员：周宜遂，刘慧，张涛，
申请(专利权)人：北京双鹤药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：