肽的延长释放制造技术

本发明专利技术公开了一种治疗哺乳动物中与非胰岛素相关的糖尿病的方法，其中包括延长时间给药ＧＬＰ－１（７－３７）及其相关的肽。还公开了延长给药肽的组合物。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及治疗糖尿病的组合物和方法。更具体地说，本专利技术涉及延长施用类高血糖素肽1(GLP-1)及其衍生物的组合物。这些组合物用于治疗与非胰岛素相关的糖尿病(NIDDM)。已知GLP-1的氨基酸顺序是His-Asp-Glu-Phe-Glu-Arg-His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly(顺序IDNO1)在Lopez，L.C.等人P.N.A.S.，USA805485-5489(1983);Bell，G.I.等人，Nature302716-718(1983);Heinrich，G.等人，Endocrinol.1152176-2181(1984)和Ghiglione，M.等人，Diabetolgia27599-600(1984)中都已公开GLP-1。在胰腺和肠中处理时，GLP-1转化成具有GLP-1的氨基酸7-37的31个氨基酸肽，在下文将这种肽称为GLP-1(7-37)。曾指出这种肽具有促胰岛活性，即它能刺激或引起刺激激素胰岛素的合成或表达。因为这种促胰岛活性，GLP-1(7-37)还能称为促胰岛激素(insulinotropin)。GLP-1(7-37)具有以下氨基酸顺序His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly(顺序IDNO2)GLP-1(7-37)、其某些衍生物，以及其在治疗哺乳动物的糖尿病的用途已在美国专利号5118666(′666专利)和5120712(′712专利)中公开，这些专利引入本文作参考。在′666和′712专利中公开的GLP-1(7-37)衍生物包括多肽，它含有或缺少在自然存在的顺序中所不存在的多种氨基酸中的一种。在′666和′712专利中公开的GLP-1(7-37)其他衍生物包括某些C-末端盐、酯和酰胺，其盐和酯定义为OM，其中M是药物学上可接受的阳离子或低级(C1-C6)支链或直链的烷基，酰胺定义为-NR2R3，其中R2和R3是相同的或不相同的，并选自氢和低级(C1-C6)支链或直链烷基。某些其他的多肽，或者称为平截的GLP-1或平截的促胰岛激素，它具有促胰岛活性，并且它们的衍生物已公开于PCT/US89/01121(WO90/11296)中。这些多肽，在这里称为GLP-1(7-36)、GLP-1(7-35)和GLP-1(7-34)，它们分别具有下述氨基酸顺序His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg(顺序IDNO3);His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly(顺序IDNO4);和His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys(顺序IDNO5);在PCT/US89/01121中公开的多肽衍生物包括具有不连贯氨基酸取代的多肽，或另外氨基酸以提高与载体蛋白质的偶合，或提高它们的促胰岛作用。在PCT/US89/01121中公开的促胰岛激素的其他的衍生物包括某些C-末端盐、酯和酰胺，其中盐和酯定义为OM，而M是在药物学上可接受的阳离子或低级的支链或直链烷基，酰胺定义为-NR2R3，其中R2和R3是相同的或不相同的，并选自氢和低级支链或直链烷基。附图说明图1表明延长时间注入(7小时)4ng/kg/分促胰岛激素对患NIDDM病人的血浆葡萄糖含量的影响。图2表明短时间注入(60分钟)10ng/kg/分促胰岛激素对患NIDDM病人的血浆葡萄糖含量的影响。图3表明延长时间注入(7小时)2ng/kg/分和4ng//kg/分促胰岛激素对患NIDDM病人的血浆葡萄糖含量的影响。图4以不同的含水悬浮液(AS)在皮下施药单次剂量0.5mg/0.5ml后，鼠中促胰岛激素的平均(n＝3)血浆浓度。图5以不同的含水悬浮液(AS)在皮下施药单次剂量0.5mg/0.5ml后，鼠中促胰岛激素的平均(n＝3)血浆浓度。图6以不同的含水悬浮液(AS)在皮下施药单次剂量0.5mg/0.5ml后，鼠中促胰岛激素的平均(n＝3)血浆浓度。图7以不同的含水悬浮液(AS)在皮下施药单次剂量0.5mg/0.5ml后，鼠中促胰岛激素的平均(n＝3)血浆浓度。图8以不同的含水悬浮液(AS)在皮下施药单次剂量0.5mg/0.13ml后，鼠中促胰岛激素的平均(n＝3)血浆浓度。图9以不同的含水悬浮液(AS)在皮下施药单次剂量0.5mg/0.13ml后，鼠中促胰岛激素的平均(n＝3)血浆浓度。图10表明促胰岛激素锌沉淀的药物动力学研究。在一个实施方案中，本专利技术的目的在于需要治疗哺乳动物中与非胰岛素相关的糖尿病时治疗这种病的方法，其中包括在长时间内重复给药一种每次用药后具有延长时间作用的化合物，所述的延长时间作用对于达到这种哺乳动物中持续糖血控制是必要的，所述的化合物选自下述化合物(a)具有下述氨基酸顺序的肽His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly;(顺序IDNO2)(b)具有下述氨基酸顺序的肽His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-X(顺序IDNO7)其中X选自下述化合物(A)Lys，(B)Lys-Gly，(C)Lys-Gly-Arg;(c)一种含有下述基本结构的多肽衍生物其中W是选自如下的氨基酸顺序His-Asp-Glu-Phe-Glu-Arg-His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly(顺序IDNO1)和His-Asp-Glu-Phe-Glu-Arg-His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Al本文档来自技高网...

【技术保护点】
在需要治疗哺乳动物中与非胰岛素相关的糖尿病时治疗这种病的方法，该方法包括在长时间内重复给药一种在每次给药后具有延长时间作用的化合物，所述延长时间作用对于达到哺乳动物中持续糖血控制是必需的，所述的化合物选自下列化合物： （ａ）一种具有下述氨基酸顺序的肽： Ｈｉｓ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｖａｌ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｌｅｕ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｇｌｎ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｇｌｕ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ－Ａｒｇ－Ｇｌｙ；（顺序ＩＤＮＯ：２） （ｂ）一种具有下述氨基酸顺序的肽： Ｈｉｓ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｖａｌ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｌｅｕ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｇｌｎ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｇｌｕ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－Ｘ（顺序 ＩＤＮＯ：７） 式中Ｘ选自下述化合物： （Ａ）Ｌｙｓ， （Ｂ）Ｌｙｓ－Ｇｌｙ； （Ｃ）Ｌｙｓ－Ｇｌｙ－Ａｒｇ， （ｃ）一种含有下述基本结构的多肽衍生物： Ｈ↓［２］Ｎ－Ｗ－ＣＯＯＨ 式中Ｗ是选自于下述的氨基酸顺序： Ｈｉｓ－Ａｓｐ－Ｇｌｕ－Ｐｈｅ－Ｇｌｕ－Ａｒｇ－Ｈｉｓ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｖａｌ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｌｅｕ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｇｌｎ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｇｌｕ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ－Ａｒｇ－Ｇｌｙ（顺序 ＩＤＮＯ：１）和 Ｈｉｓ－Ａｓｐ－Ｇｌｕ－Ｐｈｅ－Ｇｌｕ－Ａｒｇ－Ｈｉｓ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－－Ａｓｐ－Ｖａｌ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｌｅｕ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｇｌｎ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｇｌｕ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ－Ａｒｇ（顺序 ＩＤＮＯ：６） 当在哺乳动物中处理时其衍生物中处理时其衍生物形成具有促胰岛活性的多肽衍生物； （ｄ）包括下述基本结构的多肽衍生物： Ｈ↓［２］Ｎ－Ｒ－ＣＯＯＨ 式中Ｒ是选自下述的氨基酸顺序： Ｈｉｓ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｖａｌ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｌｅｒ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｇｌｎ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｇｌｕ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：丹尼斯E丹利，罗伯特A盖尔芬德，基兰F盖根，金睿淑，威廉J兰伯特，戚洪，
申请(专利权)人：西奥斯公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]