制备吡啶并嘧啶酮的方法技术

本发明专利技术涉及一种制备２－取代的吡啶并嘧啶酮的方法。特别是，２－取代的吡啶并嘧啶酮是通过合适的酸类衍生物和所需的脒类衍生物单步反应制得的。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及2取代的吡啶并嘧啶酮的制备。更具体而言，如本申请所提供的，本专利技术涉及通过酸类衍生物和脒类衍生物来制备2取代的吡啶并嘧啶酮。
技术介绍
吡啶并嘧啶酮在药物化学中是多用途的药效团。在几种生物活性分子中发现了它们的杂环结构。它们在几种生物活性分子的合成中也是关键的中间体，如酪氨酸激酶受体的抑制剂吡啶并喹唑啉、CCKA受体拮抗剂、抗菌剂、人中性白细胞弹性酶抑制剂、利尿剂、抗高血压药、血管紧张素II拮抗剂和抗变态反应剂。参见例如血管紧张素II拮抗剂吡啶并嘧啶，EllingboeJ.W.，Antane M.，Nguyen T.T.，Collini M.D.，Antane S.，Bender R.，Hartupee D.，White V.，McCallum J.，Park C.H.等人，J Med Chem.1994年2月18日；37(4)542-50；具有抗高血压活性的6-芳基吡啶并嘧啶-7-胺衍生物，Bennett L.R.，Blankley C.J.，Fleming R.W.，Smith R.D.，Tessman D.K.J MedChem，1981年4月；24(4)382-9；以及作为抗肿瘤剂的新颖的7-取代的1，4-二氢-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1，8-二氮杂萘-3-羧酸的合成和结构-活性关系，第一部分，Tomita K，Tsuzuki Y，Shibamori K，Tashima M，Kajikawa F，Sato Y，Kashimoto S，Chiba K，Hino K.J Med Chem.2002年12月5日；45(25)5564-75。在一些活性药学产物中发现了嘧啶酮或者衍生自嘧啶酮核心的分子。这些药学产物的例子包括Iressa和Viagra。参见例如，选择性口腔表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂ZD1893在非小细胞肺癌和其它实体瘤一期临床试验中，生命质量和疾病相关的症状都能够得到改进，LoRusso P.M.，Herbst R.S.，Rischin D.，Ranson M.，Calvert H.，Raymond E.，Kieback D.，KayeS.，Gianni L.，Harris A.，Bjork T.，Maddox A.M.，Rothenberg M.L.，Small E.J.，Rubin E.H.，Feyereislova A.，Heyes A.，Averbuch S.D.，Ochs J.，Baselga J.ClinCancer Res，2003年6月，9(6)2040-8；以及枸橼酸西地那非的临床效力和长期反应预测(Predictors of Long-term Response)，Gonzalgo M.L.，BrotzmanM.，Trock B.J.，Geringer A.M.，Burnett AL.，Jarow J.P.J Urol.2003年8月；170(2)503-506。尽管有多种方法制备吡啶并嘧啶酮，但是这些方法通常涉及多步骤，产生多种副反应。一种这类制备2取代的吡啶并嘧啶酮的方法例子如下图所示 按照该流程，用合适的苯甲酰氯对2-氨基烟酸酯进行酰化，接着对酯进行氨解。之后对中间体双酰胺进行碱促进的环化作用得到所需的嘧啶酮。尽管该流程提供了一个合理的路径制备所需的嘧啶酮，但是中间体Ia到中间体Ib的转变却遭受双酰化作用，这是它主要的副反应。中间体Ib到中间体Ic的转变需要在压力下使用氨水。考虑到吡啶并嘧啶酮的有用的应用，需要一种简便的合成路线和方法，尤其是这种路线和方法产生最少的副反应，而且没有不必要的和有时成问题的或毒性的产物。
技术实现思路
本专利技术涉及一种制备下式的吡啶并嘧啶酮的方法 其中，X为N或CH，R为芳基、杂芳基或烷基。在一种实施方案中，该方法包含使下式酸类衍生物 其中X为N或CH，Y为合适的离去基团，Z为卤素、OR1、NR1或SR1，R1是低级烷基(C1到C4)，与式 的脒类衍生物反应，其中R如上所定义。Y优选地是OR1、SR1、Cl、F或 或其它的活化酯。活化酯意味着包括任何由于增强的离去基团的存在而造成的具有增加化学活性特性的酯。依据可用的试剂、资源和想得到的结果，本领域的技术人员会选择恰当的活化酯。Y更优选地为氯或氟。在一种优选实施方案中，本专利技术涉及使用烟酸衍生物与脒类衍生物来制得想要的2取代的吡啶并嘧啶酮。具体实施例方式本专利技术提供了一种简便地制备2-取代的嘧啶酮的合成路线。在示例性的实施方案中，本专利技术涉及使用酸类衍生物和脒类衍生物的单步反应。优选的是，该酸类衍生物包括烟酸衍生物，该脒类包括苯甲基取代基。在相关的实施方案中，该脒类包括酰基取代基。在另一种优选的实施方案中，烟酸衍生物是2-氟-3-烟酰氯。在此也提供一种改进的方法，从而消除了双酰化的问题和在压力下使用氨水的需要。如下流程IIa和IIb所概括的，这种方法提供了一种更短的合成路径同时减少了其它操作问题。流程IIa X＝N、CH 1Y＝OCH3，Cl R＝烷基、芳基Z＝Cl、F依据流程IIb中使用的底物，流程IIa所概括的合成路径包括两种不同的反应顺序，路径1和2。流程IIb路径1 路径2 实验正如比较下表1和表2所观察到的，本专利技术中使用的酸类衍生物底物优选地包含吡啶环。在不受到特殊理论约束的情况下，这暗示通过活化与卤素相连的键可以使分子内环化得到优化。因此，本专利技术一种优选的实施方案涉及使用2-卤代-烟酸衍生物来制备所需要的2取代的嘧啶酮。根据以上流程IIb所示的方法，表2中的条目1和2暗示对比这两种路径，路径2得到更高的产率。这可能是由于酯类反应性的减少，由此允许其它可选的反应路径。把卤素部分由氯改换成氟之后主要的影响看起来就是产物的产率。参见表2中的条目2和条目3。当监测反应完成的时候，观察到两种情况下脒类酰化作用都很迅速。但是，在2-氯烟酰氯的情况下，环闭合生成嘧啶酮的速度非常慢。这暗示对于该转化优选的烟酰类底物是2-氟-3-烟酰氢。此外，脒类变化的研究表明，尽管芳基脒类(表2中条目1～5和8)更好，但该反应也适合亚胺酯(表2条目6)。这暗示这类反应的用途增加。表1 表2 注所有产率计算是基于反应中的2-卤代烟酸的用量。实施例1 合成2-(2-氟，5-氯)苯基-7-氟-吡啶并-8-嘧啶酮(表2条目7)将2，6-二氟烟酸(0.479g，3.012mmol)悬浮在30mL无水二氯甲烷中，用亚硫酰氯(2.5mL，34.27mmol)回流下处理90分钟。反应混合物冷却至室温，然后用旋转蒸发器减压除去溶剂，将得到的残留物进一步在高真空下干燥，得到2，6-二氟烟酰氯。将2，6-二氟烟酰氯悬浮在30mL乙腈中，然后向其中加入2-氟-5-氯苯甲脒(0.52g，3.012mmol)和二-异丙基乙胺(1.04mL，6.024mmol)。反应混合物在室温下搅拌1小时，此时，经下述的液相色谱-质分析谱法(LCMS)确认生成了酰基脒中间体。然后，将反应混合物加热回流3小时，之后冷却至室温。反应混合物在旋转蒸发器中浓缩至干，残留物溶于水。将得到的悬浮物放在冰浴中，用10％盐酸水溶液酸化至pH为4。将所形成的固体沉淀物过滤，然后用水和无水乙醚清洗，干燥得到0.611g的2-本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备下式的吡啶并嘧啶酮的方法，＊＊＊其中，Ｘ为Ｎ或ＣＨ，Ｒ为芳基、杂芳基或烷基，该方法包括以下步骤：使下式酸类衍生物＊＊＊其中Ｘ为Ｎ或ＣＨ，Ｙ是合适的离去基团，Ｚ为卤素、ＯＲ↑［１］、ＮＲ↑［１］ 或ＳＲ↑［１］，并且Ｒ↑［１］是低级烷基。与式＊＊＊的脒类衍生物反应，其中Ｒ如上定义，由此制备所述的吡啶并嘧啶酮。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：萨瓦吉特查克拉瓦蒂，桑迪普达格尔，里克兰德特斯特，奥里莉亚康特，
申请(专利权)人：西奥斯公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]