使用TGF-β抑制剂治疗神经胶质廇制造技术

本发明专利技术涉及通过在ＴＧＦ－β信号通路给予ＴＧＦ－β抑制剂治疗恶性神经胶质瘤的方法，包含优选地与Ⅰ型ＴＧＦ－β受体（ＴＧＦβ－Ｒ１）结合的分子。优选地，所述抑制剂是非肽小分子，包括喹唑啉衍生物。本发明专利技术也涉及逆转ＴＧＦ－β－介导的对胶质瘤细胞的作用效果，使它们对信号和其它免疫细胞折射更小，包括使体内或体外的胶质瘤细胞或组织与ＴＧＦ－β抑制剂相接触。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用TGF－β抑制剂治疗神经胶质瘤的制作方法
技术介绍
专利
本专利技术涉及使用转化生长因子β(TGF-β)抑制剂治疗与TGF-β信号通路有关的成胶质细胞瘤(glioblastomas)和其它神经胶质瘤(gliomas)的方法。优选地，本专利技术涉及通过给予特异地与1型TGF-β受体(TGFβ-R1)结合的TGF-β抑制剂来治疗这类疾病和相关病况的方法。相关技术描述转化生长因子β(TGF-β)表示一个蛋白家族，TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3，它们是细胞的生长和分化、胚胎和骨质发育、细胞外基质生成、血红细胞形成、免疫和炎症应答的多效的调整剂(Roberts and Sporn Handbook ofExperimental Pharmacolosy(1990)95419-58；Massague等人。Ann Rev CellBiol(1990)6597-646)。这个大家族的其它成员还包括活化素、抑制素、骨形态发生蛋白和米勒抑制素(Mullerian inhibiting substance)。TGF-β引发细胞内信号通路，最终导致基因表达，该基因的表达调节细胞周期、控制增殖反应，或者该基因的表达与介导从外到内细胞信号传递、细胞粘着、迁移、和细胞间通信的细胞外基质蛋白相关。TGF-β在癌症的初期作为一种肿瘤抑制剂，然而在后期它助长了恶性结果(Cui等人，Cell(1996)86531-542)。TGF-β通过一种包含类型1和类型2的单跨膜TGF-β受体(也适用于受体亚单元)和细胞内的丝氨酸-苏氨酸激酶区域的受体系统发挥它的生物学活性，信号穿过转录子调节剂的Smad家族。将TGF-β结合到II型受体的胞外域包括通过II型受体(TGFβ-R2)的I型受体(TGFβ-R1)的磷酸化和活化。被活化的TGFβ-R1使与受体关联的共转录因子Smad2/Smad3磷酸化，从而活化它们，其在细胞质中与Smad4结合。所述的Smad复合物转移进入细胞核，与DNA-结合辅助因子如Fast-1联合，结合特定基因的增强和阻抑区，以及调节转录。这些基因的表达导致控制增殖反应或细胞外基质蛋白的细胞周期调节器的合成，该细胞外基质蛋白介导从外到内细胞信号传递、细胞粘着、迁移、和细胞内通信。其它信号通路如MAP激酶-ERK级联也被TGF-β信号激活。为了回顾，参见例如Whitman，Genes Dev.122445-62(1998)；和Miyazono等人，Adv.Immunol.(2000)75111-57，在此清楚地引入作为参考。更多的有关TGF-β信号通路的信息能在例如以下的出版物中被找到Attisano等人，“TGF-β大家族的信号转导”Science 2961646-7(2002)；Bottinger和Bitzer，“在肾脏疾病中的TGF-β信号传递”Am.Soc.Nephrol.132600-2610(2002)；Topper，J.N.，“TGF-β在心血管系统中前后关系特定的生长因子的分子机制”Trends Cardiovasc.Med.10132-7(2000)，评论；Itoh等人，“转移生长因子-β家族的信号传递”Eur.J.Biochem.2676954-67(2000)，评论。在外科手术、放射治疗、和亚硝基脲类化学治疗的标准治疗手段下，人成胶质细胞瘤病人经历平均为一年多一点的存活(Glioma Meta-analysisTrialists(GTM)Group。成人高级别神经胶质瘤的化学治疗由12个随机试验得到的单个病人数据进行系统的评价(systematic review)和荟萃分析(meta-analysis)。Lancet，3591011-1018(2002))。多年以来免疫疗法被探索作为一种可替换的治疗这些肿瘤的方法，因为在体外的细胞免疫应答方面人神经胶质瘤病人显示出特殊的缺乏(Roszman等人，Immunol.Today，12370-384(1991))，并且因为人神经胶质瘤细胞对于癌细胞在表达免疫抑制分子方面的特性是模范性的。这些包含可溶的因子(soluble factors)如TGF-β(Fontana等人，J.Immunol，1321837-1844(1984))；前列腺素(Fontana等人，J.Immunol.，1292413-2419(1982))；IL-10(Hishii等人，Neurosurgery，371160-1166(1995))，和细胞表面分子如CD70(Wischhusen等人，Cancer Res.，622592-2599(2002))或者HLA-G(Wiendl等人，J.Immunol.，1684772-4780(2002))。TGF-β在恶性神经胶质瘤中不合需要的作用不仅仅局限于在宿主中对于免疫抑制的诱导，而且包含TGF-β在迁移和侵袭中的关键角色(Wick等人，J Neurosci.，213360-3368(2001))。考虑到成胶质细胞瘤的严重性，以及缺少令人满意的、能提供长期存活的治疗选择，对于治疗这种破坏性疾病的新方法有着巨大的需求。
技术实现思路
本专利技术涉及一种新的治疗恶性神经胶质瘤包括成胶质细胞瘤的方法。特别是，本专利技术涉及用TGF-β信号通路成员的抑制剂治疗神经胶质瘤。本专利技术尤其包含通过使用特异地与TGF-β激酶受体如1型TGF-β受体(TGFβ-R1)结合的抑制剂治疗神经胶质瘤、包括成胶质细胞瘤的方法。一方面，本专利技术涉及通过向哺乳动物受试者给予有效量的抑制TGFβ激酶受体的分子(molecule)治疗神经胶质瘤的方法。在一种具体的实施方案中，此治疗方法使用的分子是式(1)的化合物和其可药用盐或前药形式， 其中R3是无干扰取代基(noninterfering substituent)；每个Z为CR2或N，其中A环中Z位置为N的情况不超过两个，并且其中A环中两个相邻的Z位置不能为N；每个R2独立地是无干扰取代基；L是连接基(linker)；n为0或1；以及Ar’是任选地被1-3个无干扰取代基取代的环脂肪族或环杂脂肪族、芳香族或杂芳香族的基团，或其可药用盐或前药形式。在另一种实施方案中，本专利技术的治疗中使用的分子为式(2)的化合物或其可药用盐或前药形式， 其中，Y1为苯基或萘基，任选地被一个或多个取代基所取代，这些取代基选自卤素、烷氧基(1-6C)、烷硫基(1-6C)、烷基(1-6C)、卤代烷基(1-6C)、-O-(CH2)m-Ph、-S-(CH2)m-Ph、氰基、苯基和CO2R，其中R为氢或烷基(1-6C)，并且m是0-3；或者Y1是与5-或7-员芳香环或非芳香环稠合的苯基，其中所述环包含最多3个杂原子，该杂原子独立地选自N、O和S；Y2、Y3、Y4和Y5独立地代表氢、烷基(1-6C)、烷氧基(1-6C)、卤代烷基(1-6C)、卤素、NH2、NH-烷基(1-6C)或者NH(CH2)n-Ph，其中n为0-3；或者Y2、Y3、Y4和Y5的邻近一对形成任选包含最多2个氮原子的稠合的6-员芳环，该环任选地被一个或多个取代基所取代，这些取代基独立地选自烷基(1-6C)、烷氧基(1-6C)、卤代烷基(1-6C)、卤素、NH2、NH-烷基(1-6C)或者NH(CH2本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种在哺乳动物受试者中治疗恶性神经胶质瘤的方法，包含向该受试者给予治疗有效量的特异性地与ＴＧＦβ－Ｒ１激酶受体结合的分子。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2003-12-24 60/532,3461.一种在哺乳动物受试者中治疗恶性神经胶质瘤的方法，包含向该受试者给予治疗有效量的特异性地与TGFβ-R1激酶受体结合的分子。2.权利要求1的方法，其中所述的神经胶质瘤选自星形细胞瘤、室管膜瘤、少突神经胶质瘤、混合性恶性胶质瘤、少突神经胶质瘤和视神经胶质瘤。3.权利要求2的方法，其中所述的神经胶质瘤为星形细胞瘤。4.权利要求3的方法，其中所述的神经细胞瘤为神经胶质成肌细胞瘤。5.权利要求1的方法，其中所述的哺乳动物为人。6.权利要求5的方法，其中所述的人为成人。7.权利要求6的方法，其中所述的人为儿童。8.权利要求1的方法，其中所述的分子为非肽小分子。9.权利要求1的方法，其中所述的分子还抑制p38激酶介导的生物学活性。10.权利要求1的方法，其中所述的分子优选地抑制与p38激酶介导的生物学活性有关的TGF-β-R1激酶介导的生物学活性。及其可药用盐和前药形式， 其中R3为无干扰取代基；每个Z为CR2或N，其中环A中不超过两个Z位置为N，以及其中环A中两个相邻的Z位置不能为N；每个R2独立地为无干扰取代基；L为连接基；n为0或1；以及Ar为任选地被1-3个无干扰取代基取代的环脂肪族、环杂脂肪族、芳香或杂芳香的基团，或其可药用盐或前药形式。12.权利要求11的方法，其中所述的化合物为喹唑啉衍生物。13.权利要求11的方法，其中Z3为N；以及Z5-Z8为CR2。14.权利要求11的方法，其中Z3为N；以及Z5-Z8中至少一个为氮。15.权利要求11的方法，其中R3为任选取代的苯基。16.权利要求11的方法，其中R3选自2-、4-、5-、2，4-和2，5-取代的苯基。烷氧基(1-6C)或卤素。18.权利要求11的方法，其中所述式(1)化合物为[4-(3-甲基)-吡啶基]-6-氯代-2-氟苯基-吡啶，或其可药用盐或前药形式。19.权利要求1的方法，其中所述分子为式(4)的化合物或者其可药用盐或前药形式， 其中，Ar代表含有5-12员的任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，其中...

【专利技术属性】
技术研发人员：迈克尔韦勒，桑迪普达加，琳达S希金斯，戴维Y刘，乔治F施赖纳，萨瓦吉特查克拉瓦蒂，
申请(专利权)人：西奥斯公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]