本发明专利技术涉及游离形式或盐形式的式(I)的新杂环化合物，在式(I)中，各变量与说明书中定义相同，涉及其制备方法，涉及它们作为BACE抑制剂用于治疗阿尔茨海默氏病的医药用途及含有它们的药物。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】，憑嗪衍生物及其作为BACE抑制剂用于治疗神经障碍的用途阿尔茨海默氏病为一种破坏性神经变性障碍。其散发形式(sporadic form)影响老年群体(在> 75岁年龄时发生率急剧上升)，此外，还有多种家族形式在人生第四或第五个十年期发病。病理上，其特征在于患者脑部细胞外老年斑以及细胞内神经原纤维缠结的存在。老年斑的核心成分为小的4kDa的淀粉样肽。其由大型跨膜蛋白质(淀粉样前蛋白(APP))的蛋白水解作用产生。由β-分泌酶(BACE-I)裂解APP释放可溶性APP-β片段，同时，99-氨基酸长的C-末端保持拴连在细胞膜上。随后此C-末端片段经Y-分泌酶 (一种细胞膜多酶复合物)蛋白水解，产生多种不同长度的淀粉样肽，主要为40和42氨基酸长度(Hardy J, Selkoe DJ (2002)科学(Science) ；297 (5580) :353-356)。在病态情况下，如果此类多肽的产生速率出现增长，或者其从脑部的除去受到干扰，那么增加的脑部淀粉样肽浓度导致形成低聚物、原纤维并最终导致斑块的形成(Farris W，等(2007) Am. J. Pathol. ；171 (1) :241-251)。报告显示，脑部淀粉样肽及斑块的沉积为阿尔茨海默氏病发病机理的第一个可测量事件，且为突触、突触触点和神经元减少的触发器 (Grimmer Τ,等(2009)老化神经生物学(Neurobiology of Aging) ；30(12) :1902-1909)。 大量神经元减少导致脑部萎缩，随后是认知能力、记忆力、定位能力和进行日常生活工作能力的损伤，即临床表现为痴呆(Okello A，等^)09)神经学(Neurology) ；73 (10) 754-760)。BACE-I，也被称为Asp2或Memapsin 2，为在神经元中大量表达的跨膜天冬氨酸蛋白酶。其与其底物APP—起共同存在于高尔基体和内吞区室中(Willem M,Lammich S5Haass C(2009) Semin. Cell Dev. Biol ；20 (2) :175-182)。小鼠基因敲除研究证明，尽管动物健康且能生育，但是淀粉样肽形成缺失(ohno M，等(2007) Neurobiol. Dis. ；26(1) :134-145)。在 APP-过量表达的小鼠中BACE-I的基因切除证明斑块形成缺失并且认知能力不足发生逆转 (Ohno M，等Q004)神经元(Neuron) ；41 (1) :27-33)。发散阿尔茨海默氏病患者脑中BACE-1 水平提高(Hampel H, Shen Y (2009) Scand. J. Clin. Lab. Invest. ；69(1) :8-12)。总之，这些发现表明，BACE-I的抑制可能为阿尔茨海默氏病治疗的有利策略。本专利技术涉及新的具有BACE抑制活性的P恶嗪衍生物，涉及其制备方法、涉及其医药用途和包含此类衍生物的药物。更具体而言，在第一个方面，本专利技术涉及游离形式或盐形式的下式化合物权利要求1.式(I)化合物或其可药用盐2.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中X为O。3.根据权利要求1或2的化合物或其可药用盐，其中R1为氢。4.根据权利要求1-3中任一项的化合物或其可药用盐，其中民为杂芳基或芳基，任选被1、2、3或4个独立选自下列基团的取代基取代氰基、硝基、氨基、氨基羰基、氨基-((V8) 烧基、(Ch)烧基-氨基-((V8)烧基、二(CV4)烧基-氨基-(D烧基、1 素、(C^8)烧基、 卤素-((V8)烷基、羟基、氧代、(C")烷氧基、卤素-((V8)烷氧基、(C")烷硫基、卤素-(C1J 烷硫基、(CV8)烷氧基-((V8)烷基、(C1^8)烷氧基-((V8)烷氧基、(C1^8)烷氧基-(C")烷硫基、(C1^8)烷硫基-(Cp8)烷基、(CV8)烷硫基-(Ch8)烷氧基、(C1^8)烷硫基-(C1J烷硫基、 (c2_8)链烯基、(c2_8)炔基、(c2_8)链烯氧基和(c2_8)炔氧基。5.根据权利要求1-3中任一项的化合物或其可药用盐，其中&为被1、2、3或4个取代基取代的吡啶基或吡嗪基，并且其中一个取代基相对于酰胺连接基团而言位于吡啶基或吡嗪基的对位，所述取代基独立选自氰基、硝基、氨基、氨基羰基、氨基-(C1J烷基、(Cy)烷基-氨基-(Cb)烷基、二 (CH)烷基-氨基-(C")烷基、卤素、(C1^8)烷基、卤素-(C")烷基、羟基、氧代、(CV8)烷氧基、卤素-(C1J烷氧基、(CV8)烷硫基、卤素-(C1J烷硫基、(CV8) 烷氧基-(Cp8)烷基、(CV8)烷氧基-(Cp8)烷氧基、(CV8)烷氧基-((V8)烷硫基、(C1^8)烷硫基-(Cu)烷基、(C1^8)烷硫基-((V8)烷氧基、(C1^8)烷硫基-(Ch8)烷硫基、(c2_8)链烯基、 (c2_8)炔基、(c2_8)链烯氧基和(c2_8)炔氧基。6.根据权利要求1-3中任一项的化合物或其可药用盐，其中&为被1、2、3或4个取代基取代的吡啶基或吡嗪基，并且其中一个取代基相对于酰胺连接基团而言位于吡啶基或吡嗪基的对位，所述取代基独立选自氘、氰基、卤素、((V6)烷基、氘化((V6)烷基、(C1J烷氧基、(C1^6)烷氧基-((V6)烷氧基、卤素-((V6)烷基和(c2_6)炔氧基。7.根据权利要求1-6中任一项的化合物或其可药用盐，其中民为氢。8.根据权利要求1-7中任一项的化合物或其可药用盐，其中R4为氢或卤素。9.根据权利要求1-8中任一项的化合物或其可药用盐，其中&为氢或卤素。10.根据权利要求1-9中任一项的化合物或其可药用盐，其中&为(Cu)烷基或卤素_ (C^3)焼基。11.根据权利要求1-10中任一项的化合物或其可药用盐，其中El为-CH2-。12.根据权利要求1-11中任一项的化合物或其可药用盐，其中E2为-C(R11)(R12)-且 R11和R12中每一个独立选自氢、(Ch)烷基和卤素-(Cd烷基。13.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，该化合物选自呋喃-2-甲酸嗪_3_基)-苯基]-酰胺；5-溴代-吡啶-2-甲酸 嗪-3-基)-苯基]-酰胺；5-溴代-吡啶-2-甲酸 嗪-3-基)-苯基]-酰胺；5-溴代-吡啶-2-甲酸 嗪-3-基)-苯基]-酰胺；2-甲基-、唑-4-甲酸巧恶嗪-3-基)-苯基]-酰胺；5-甲基-吡嗪-2-甲酸气恶嗪-3-基)-苯基]-酰胺；5-溴代-嘧啶-2-甲酸、嗪-3-基)-苯基]-酰胺；咪唑并吡啶-2-甲酸 ^ 嗪-3-基)-苯基]-酰胺；3-氟-吡啶-2-甲酸巧|、嗪-3-基)-苯基]-酰胺；.2，5_ 二甲基-嘴唑-4-甲酸 ^ 嗪-3-基)-苯基]-酰胺；2-甲基-噻唑-4-甲酸气|、嗪-3_基)-苯基]-酰胺；6-羟基-哒嗪-3-甲酸，恶嗪_3_基)-苯基]-酰胺；吡啶-2-甲酸气g嗪_3_基)-苯基]-酰胺；5-氰基-吡啶-2-甲酸巧!、嗪-3-基)-苯基]-酰胺；5- (3-三氟甲基-吡唑-1-基)-吡嗪-2-甲酸巧 嗪-3-基)_苯基]-酰胺；5-(3-甲基-吡唑-1-基)-吡嗪-2-甲酸气i嗪-3本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：S·巴迪格，M·舍布罗鲁，M·弗雷德里克森，P·霍尔泽，K·胡尔特，R·M·吕尔恩德，R·马绍尔，H·莫彼茨，U·纽曼，R·拉莫斯，H·鲁伊格尔，M·廷特尔诺特布洛莱伊，S·J·弗恩施塔尔，M·沃特尔，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：
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