本发明专利技术提供一系列新的糖依赖性胰岛素释放肽的类似物、含有所述化合物的药物组合物、和所述化合物作为GIP-受体激动剂或拮抗剂用于治疗GIP-受体介导的病症例如非胰岛素依赖性糖尿病和肥胖症的用途。
【技术实现步骤摘要】
【专利说明】糖依赖性膜岛轰释放化的类似物 本申请为2009年8月7日提交的，专利技术名称为"糖依赖性膜岛素释放肤的类似 物"的PCT申请PCT/US2009/004552的分案申请，所述PCT申请进入中国国家阶段的日期为 2011 年 4 月6日，申请号为 200980139514. 2。 专利
本专利技术设及W下领域：糖依赖性膜岛素释放肤（glucose-ckpendent insulinotropicpolypeptide)化合物的新类似物、含有所述化合物的药物组合物、和所述 化合物作为GIP-受体激动剂或括抗剂用于治疗GIP-受体介导的病症例如非膜岛素依赖性 糖尿病和肥胖症的用途。
技术介绍
糖依赖性膜岛素释放多肤（"GIP"，也称为"肠胃抑肤"（gastricinhibitcxry polypeptide);SEQIDNO: 1)是由小肠的肠内分泌K-细胞响应于口服营养素摄入而分 泌到血流中的42-残基肤。GIP抑制胃酸的分泌，且其显示为口服葡萄糖摄入之后从膜 腺0细胞分泌膜岛素的有效刺激物（"肠降血糖素效应"）（化eutzfel化，W.等人，1979， Diabetologia，16:75-85)。 由摄入葡萄糖和其它营养素而诱导的膜岛素释放归因于激素和神经的因素 (Creutzfel化，W.等人，1985，Di油etologia，28:565-573)。数种胃肠道调节肤已被推荐 为肠降血糖素，在该些候选物中，仅GIP和膜高血糖素样肤1( "GLP-1")看起来满足要求， 被认为是餐后膜岛素释放的生理学刺激剂（Nauck等人，1989,J.Clin.Endorinol.Met油.， 69:654-662)。已经证实，GIP和GLP-1的组合效应足W解释肠膜岛轴的整个肠降血糖素效 应（Fehmann，H.C.等人，1989,阳BSLett. ,252:109-112)。 如本领域技术人员众所周知，GIP的已知和潜在用途是多种多样和多方面的。因 此，施用本专利技术的化合物W引发激动剂效应，可具有与GIP自身相同的效应和用途。GIP的 该些不同用途可总结如下；治疗选自W下的疾病；1型糖尿病、2型糖尿病（Visboll，T.， 2004，Dan.Med.Bull. ,51:364-70)、膜岛素抗性（WO2005/082928)、肥胖症（Green，B.D.等 人，2004，Qirrent化armaceuticalDesi即，10:3651-3662)、代谢素乱（Gault,V.A.等 人，2003，Biochem.Biophys.Res.Commun.，308: 207-213)、中枢神经系统疾病、神经变性疾 病、充血性屯、力衰竭、低血糖症、和其中期望食物摄入减少和体重减轻的病症。在膜岛中， GIP不仅急剧增加膜岛素分泌，而且其还通过促进膜岛素原转录和翻译而刺激膜岛素产生 (Wang等人，1996,Mol.Cell.Endocrinol. ,116:81-87)，并增加膜腺 0 细胞的生长和存 活订〇1111961'等人，2003,01油6*63,52:741-750)。除作用于膜腺^增加膜岛素分泌之外， GIP还直接对膜岛素祀组织产生效应W降低血浆葡萄糖；增加脂肪组织巧ckel等人，1979， Di油etes，28:1141-1142)和肌肉（0'Harte等人，1998,J.化docrinol. ,156:237-243) 中的葡萄糖摄入、W及抑制肝脏葡萄糖生成巧1址i，D.等人，1986,Can.J.Physiol. Pharmacol. ，65:A18)。 此外，依据本专利技术的GIP受体括抗剂可W抑制、阻断或减少自动物肠道的葡萄糖 吸收。依据此项观察，可在具有非膜岛素依赖性糖尿病的患者中使用含有GIP括抗剂的治 疗组合物，W在哺乳动物例如人中提高对口服葡萄糖的耐性，从而通过抑制、阻断或减少从 哺乳动物肠的葡萄糖吸收而预防、抑制或减少肥胖症。 然而，未修饰GIP作为治疗剂的用途受约2分钟的短暂体内半衰期限制（Said和 Mutt, 1970,Science, 169:1217-1218)。血清中，两种肠降血糖素GIP和GLP-1被二肤基肤酶 IV("DPPIV")降解。提高GIP抗蛋白水解的稳定性不仅维持GIP对其受体的活性，而且更重 要的是，预防GIP片段的生成，其中一些片段起GIP受体括抗剂的作用（Gault等人，2002， J.化docrinol.，175:525-533)。所报导的修饰已包括通过N端酪氨酸的修饰（0'Harte等 人，2002,Di油etologia，45:1281-1291)、2 位丙氨酸的突变化inke等人，2002,Di油etes， 51:656-661)、3 位谷氨酸的突变（Gault等人，2003，Biochem.Biophys.Res.Commun.， 308:207-213)、和 13 位丙氨酸的突变（Gault等人，2003,CellBiol.Internatio化 1， 27:41-46)而保护GIP的N端不被DPPIV蛋白水解。 已递交了设及GIP类似物对不同祀器官功能的影响及其用作治疗剂的潜在用途 的下述专利申请：PCT公布W0 00/58360公开了刺激膜岛素释放的GIP的肤基类似物。特别是，该申 请公开了包含来自GIP(1-42)N末端的至少15个氨基酸残基的特定肤基类似物，例如在1、 2和3位含有确切地一个氨基酸置换或修饰的GIP类似物，例如GIP(l-42)。 PCT公布W0 98/24464公开了GIP的括抗剂（其主要由对应于GIP序列的位置 7-30的24个氨基酸的多肤组成）、治疗非膜岛素依赖性糖尿病的方法和提高非膜岛素依赖 性糖尿病患者的葡萄糖耐性的方法。 PCT公布W0 03/082898公开了GIP的C端截短片段和N端修饰类似物，W及其中 肤键被减少或接近DPPIV特异性切割位点的氨基酸被改变的各种GIP类似物。该申请还公 开了在GIP的潜在受体结合位点之间具有不同接头的类似物。该申请的化合物被认为对治 疗GIP-受体介导的病症例如非膜岛素依赖性糖尿病和肥胖症有用。 对如下改良的GIP类似物存在需求，其在制剂中稳定、且由于降低的蛋白水解敏 感性和减少的清除而具有长的体内血浆半衰期，然而仍保持对GIP受体的结合亲和力W引 发相应的激动或括抗效应。而且，除了如本文示例的本专利技术化合物的其它疗效之外，对血浆 葡萄糖水平的更紧密控制可W防止长期糖尿病并发症，由此为患者提供改善的生活质量。 [001引发巧概巧 一方面，本专利技术设及下式（I)的GIP的肤变体； (R2R3)-A1-A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9-AW-A11-A12-A13-A"A15-A16-A"-A18-A19-AW-A21-A22 -A23-A24-A25-A26-A27-A28-A29-A30-A31-A32-A33-A34-A35-A36-A37A38-A39-A40-A"-A42-A43-R1，[001引a)其中；Ai是Tyr、N-Me-Tyr、4Hppa、0rn(N-C(0)-(CH2)12_畑3)或HN-CH((CH2) 。-N(r4r5本文档来自技高网...
【技术保护点】
具有下述序列的化合物或其可药用盐:(A5c2,7,Nle14)hGIP(1‑30)‑NH2(SEQ ID NO:37)；(A6c2,7,Nle14)hGIP(1‑30)‑NH2(SEQ ID NO:39)；(A5c2,Nle14)hGIP(1‑42)‑OH(SEQ ID NO:43)；(A5c2,7,A6c14)hGIP(1‑42)‑OH(SEQ ID NO:59)；(Pro3,Aib13,Nle14)hGIP(1‑42)‑OH(SEQ ID NO:65)；(hPro3,Aib13,Nle14)hGIP(1‑42)‑OH(SEQ ID NO:66)；(Dhp3,Aib13,Nle14)hGIP(1‑42)‑OH(SEQ ID NO:67)；(hPro3,Aib13)hGIP(1‑42)‑OH(SEQ ID NO:68)；(Tic3,Aib13)hGIP(1‑42)‑OH(SEQ ID NO:69)；(4Hyp3,Aib13)hGIP(1‑42)‑OH(SEQ ID NO:70)；(4Hyp3,Aib13,Nle14)hGIP(1‑42)‑OH(SEQ ID NO:71)；(Tic3,Aib13,Nle14)hGIP(1‑42)‑OH(SEQ ID NO:72)；(3Hyp3,Aib13,Nle14)hGIP(1‑42)‑OH(SEQ ID NO:73)；(Tic3,A6c14)hGIP(1‑42)‑OH(SEQ ID NO:74)；(hPro3,A6c14)hGIP(1‑42)‑OH(SEQ ID NO:75)；(hPro3,A5c11)hGIP(1‑42)‑OH(SEQ ID NO:77)；(Pro3,Aib13)hGIP(1‑42)‑OH(SEQ ID NO:78)；(Pro3,A5c7,14)hGIP(1‑42)‑OH(SEQ ID NO:79)；(Pro3,A5c11)hGIP(1‑42)‑OH(SEQ ID NO:80)；(Tic3,A5c11)hGIP(1‑42)‑OH(SEQ ID NO:85)；(hPro3,A5c11,A6c14)hGIP(1‑42)‑OH(SEQ ID NO:86)；(4Hyp3,A6c14)hGIP(1‑42)‑OH(SEQ ID NO:87)；(4Hyp3,A5c11)hGIP(1‑42)‑OH(SEQ ID NO:90)；(4Hyp3,A5c11,A6c14)hGIP(1‑42)‑OH(SEQ ID NO:91)；(Tic3,A5c11,A6c14)hGIP(1‑42)‑OH(SEQ ID NO:92)；(Pro3,A6c14)hGIP(1‑42)‑OH(SEQ ID NO:94)；(Pro3,A5c11,Nle14)hGIP(1‑30)‑OH(SEQ ID NO:95)；(Pro3,A5c11,A6c14)hGIP(1‑30)‑NH2(SEQ ID NO:99)；(Pro3,A6c7)hGIP(1‑30)‑NH2(SEQ ID NO:100)；(Pro3,A5c11)hGIP(1‑30)‑NH2(SEQ ID NO:101)；(4Hppa1,Aib13)hGIP(1‑42)‑OH(SEQ ID NO:104)；(Pro3,A5c11,A6c14)hGIP(1‑42)‑OH(SEQ ID NO:105)；[Orn1(N‑C(O)‑(CH2)12‑CH3),A6c7]hGIP(1‑42)‑OH(SEQ ID NO:106)；(D‑Ala2,A5c11,40)hGIP(1‑42)‑OH；(D‑Ala2,A5c11,His43)hGIP(1‑43)‑OH；(D‑Ala2,A5c11,41)hGIP(1‑42)‑OH；(D‑Ala2,A6c11,14,41)hGIP(1‑42)‑OH；(Gly2,A6c11,14,41)hGIP(1‑42)‑OH(SEQ ID NO:113)；(Gly2,Aib13,A5c40)hGIP(1‑42)‑OH(SEQ ID NO:114)；(Gly2,A5c11,41)hGIP(1‑42)‑OH(SEQ ID NO:115)；(Gly2,A5c11,His43)hGIP(1‑43)‑OH(SEQ ID NO:116)；(Gly2,A5c11,Nle14,His43)hGIP(1‑43)‑OH(SEQ ID NO:117)；(D‑Ala2,A5c11,Nle14,His43)hGIP(1‑43)‑OH；(D‑Ala2,A5c11,14,His43)hGIP(1‑43)‑OH；(D‑Ala2,A5c11,14)hGIP(1‑30)‑NH2；或(D‑Ala2,A5c11,His31)hGIP(1‑31)‑NH2。...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：董正新，
申请(专利权)人：益普生制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：法国;FR
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