N-末端电荷发生变化的胰岛素分泌肽衍生物制造技术

本发明专利技术涉及一种N-末端电荷发生变化的胰岛素分泌肽衍生物及包含其的药物组合物，具体而言，所述胰岛素分泌肽衍生物的特征在于，胰岛素分泌肽的N-末端正电荷在中性pH值下变化为中性电荷或净负电荷。本发明专利技术的胰岛素分泌肽衍生物因如上所述的N-末端电荷的变化而从GLP-1受体迅速解离，一面维持在血液中的稳定性，一面呈现出比天然胰岛素增加的胰岛素分泌能力与降血糖能力，因此可非常有用地使用在2型糖尿病的治疗。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种以具有增加的促胰岛素分泌活性及降血糖能力的方式变化的胰岛素分泌肽的衍生物及包含其的药物组合物，本专利技术的胰岛素分泌肽衍生物的特征在于，以使胰岛素分泌肽的N-末端电荷具有中性或净负电荷的方式变化。
技术介绍
肽通常因稳定性较低而容易发生变化，且被体内的蛋白质水解酶分解而失去其活性，而且因大小相对较小而容易通过肾脏去除，因此为了维持包含肽作为药理学活性成分的医药品在血液中的浓度及效价，需要经常向患者投用肽药物。但是，肽药物大部分是以注射剂形态投用给患者，因此为了维持生理活性肽在血液中的浓度，需要相应地进行频繁的注射，而这会给患者带来极大的痛苦。为了克服这种问题，正不断地进行增加肽药物在血液中的稳定性，并长时间较高地持续血液中的药物浓度而将药效极大化的努力。尤其，这种肽药物的持续型制剂既需要在提高肽药物的稳定性的同时，充分较高地维持药物本身的效价，又不应对患者引发免疫反应。为此，作为用以使肽药物稳定化且抑制因蛋白质水解酶引起的分解的方法，不断进行变更对蛋白质本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种胰岛素分泌肽衍生物，其天然胰岛素分泌肽的N‑末端电荷(charge)发生变化。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.01.03 KR 10-2013-0000766;2014.01.02 KR 10-2011.一种胰岛素分泌肽衍生物，其天然胰岛素分泌肽的N-末端电荷(charge)发生变化。
2.根据权利要求1所述的胰岛素分泌肽衍生物，其以使天然胰岛素分泌肽及其类似
物或片段的N-末端氨基、或氨基酸残基的正电荷具有中性或净负电荷的方式化学变化而
成。
3.根据权利要求2所述的胰岛素分泌肽衍生物，其中所述天然胰岛素分泌肽及其类
似物或片段的N-末端残基为组氨酸，所述变化是以通过去除或取代所述组氨酸残基的α-
氨基、或去除α-碳而具有中性或净负电荷的方式进行的变化。
4.根据权利要求3所述的胰岛素分泌肽衍生物，其中所述变化包含：去除天然胰岛
素分泌肽及其类似物或片段的N-末端氨基；以羟基取代所述N-末端氨基；以两个甲基
残基修饰所述N-末端氨基；以羧基取代所述N-末端氨基；去除所述N-末端组氨酸残基
的α-碳，仅保留乙酰基咪唑残基；或去除所述N-末端氨基，并以丙基酰胺(propylamide)
取代C-末端的羧基；中的一个以上。
5.根据权利要求4所述的胰岛素分泌肽衍生物，其是天然胰岛素分泌肽及其类似物
或片段的N-末端残基被选自由脱氨基组氨酰基、二甲基组氨酰基、β-羟基咪唑并丙酰基、
4-咪唑并乙酰基、及β-羧基咪唑并丙酰基构成的群组中的物质取代而成。
6.根据权利要求4所述的胰岛素分泌肽衍生物，其是天然胰岛素分泌肽及其类似物
或片段的N-末端残基被脱氨基组氨酰基取代，且C-末端羧基被丙基酰胺取代而成。
7.根据权利要求1所述的胰岛素分泌肽衍生物，其具有对GLP-1受体的亲和力。
8.根据权利要求1所述的胰岛素分泌肽衍生物，其中所述天然胰岛素分泌肽为以序
列号：1表示的GLP-1、以序列号：2表示的艾塞那肽-4、以序列号：3表示的艾塞那肽
-3、以序列号：5表示的胃泌酸调节素、以序列号：6表示的GIP、及它们的类似物或片
段。
9.根据权利要求8所述的胰岛素分泌肽衍生物，其中所述天然胰岛素分泌肽或其类
似物为GLP-1类似物，选自由Arg34-GLP-1(7-37)、Gly8-GLP-1(7-36)-酰胺、
Gly8-GLP-1(7-37)、Val8-GLP-1(7-36)-酰胺、Val8-GLP-1(7-37)、Val8Asp22-GLP-1(7-36)-
酰胺、Val8Asp22-GLP-1(7-37)、Val8Glu22-GLP-1(7-36)-酰胺、Val8Glu22-GLP-1(7-37)、
Val8Lys22-GLP-1(7-36)-酰胺、Val8Lys22-GLP-1(7-37)、Val8Arg22-GLP-1(7-36)-酰胺、
Val8Arg22-GLP-1(7-37)、Val8His22-GLP-1(7-36)-酰胺、Val8His22-GLP-1(7-37)、
Val8Trp16Glu22-GLP-1(7-37)、Val8Glu22Val25-GLP-1(7-37)、Val8Tyr16Glu22-GLP-1(7-37)、

\tVal8Trp16Glu22-GLP-1(7-37)、Val8Leu16Glu22-GLP-1(7-37)、Val8Tyr18Glu22-GLP-1(7-37)、
Val8Glu22His37-GLP-1(7-37)、Val8Glu22Ile33-GLP-1(7-37)、
Val8Trp16Glu22Val25Ile33-GLP-1(7-37)、Val8Trp16Glu22Ile33-GLP-1(7-37)、
Val8Glu22Val25Ile33-GLP-1(7-37)、及Val8Trp16Glu22Val25-GLP-1(7-37...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑圣烨，黄祥渊，崔仁荣，朴晟喜，权世昌，
申请(专利权)人：韩美药品株式会社，
类型：发明
国别省市：韩国;KR