用于口服给予胰岛素肽的药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及适于口服给予胰岛素肽的药物组合物、制备所述药物组合物和用所述药物组合物进行治疗的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及包含至少一种胰岛素肽、至少一种半极性质子有机溶剂和至少两种非离子型表面活性剂的药物组合物、制备所述组合物的方法和治疗方法。
技术介绍
糖尿病是其中利用葡萄糖的能力部分或完全丧失的代谢障碍，其可用例如胰岛素治疗。用于胰岛素递送的一般方法是侵入性的不方便的胃肠外给予。因此，对非侵入性途径(像基于蛋白质的药物的口服递送)进行了越来越多的研究。然而存在若干屏障，例 如在胃肠(GI)道的酶促降解、药物流出泵、肠粘膜吸收不足和易变以及肝脏中的首过代谢。人胰岛素被存在于胃(胃蛋白酶)、肠腔(胰凝乳蛋白酶、胰蛋白酶、弹性蛋白酶、羧肽酶等)和胃肠道粘膜表面(氨肽酶、羧肽酶、肠肽酶、二肽基肽酶、内肽酶等)的各种消化酶降解。用于药物口服给予哺乳动物(例如人)的有用溶媒呈以下形式微乳预浓缩物或纳米乳预浓缩物，亦称SMEDDS或SNEDDS (自微乳化药物递送系统或自纳米乳化药物递送系统)；或乳液预浓缩物，亦称SEDDS (自乳化药物递送系统)。SEDDS、SMEDDS或SNEDDS制剂是油、表面活性剂、辅助表面活性剂或增溶剂和根据需要的任何其它作用剂或赋形剂的各向同性混合物。当该系统的成分与含水介质(例如水)接触时，在几乎无搅拌或无搅拌的情况下自发形成微乳、纳米乳或乳液，例如水包油乳液或微乳。微乳是包含两种不混溶液体的热力学稳定系统，其中由于表面活性剂的存在，一种液体均勻分散在另一种液体中。由于分散相的低粒度，因此所形成的微乳似乎是例如透明或半透明的、略不透明的、发乳光的、透光的或基本透光的。W02009115469A1涉及蛋白酶稳定的酰化胰岛素类似物和包含所述类似物的组合物；W02003047494A2、US5444041 和 W002094221A1 涉及乳液 / 微乳组合物；W09637215A1涉及胰岛素油包水乳液；US20060210622A1涉及生物活性物质的表面修饰的颗粒组合物；W003030865AU US5206219A和US2004097410A1涉及胰岛素组合物，其包含例如表面活性剂和/或脂质成分；US20060182771A1涉及用于治疗眼病的自乳化组合物；以及TO2008145730A1、W02008145728A1和 Ma Er-Li 等，Acta Pharmacologica Sinica,2006 年10月，第27卷，第10期，第1382 - 1388期涉及微乳或乳液预浓缩物。已知SMEDDS组合物改进疏水多肽(例如环孢菌素)的溶解度和口服生物利用度。然而，亲水水溶性多肽(例如人胰岛素)在SMEDDS和SNEDDS中的溶解度不足，而且生物利用度不一定总是最佳的。因此，需要用于口服递送胰岛素的改进的SMEDDS和/或SNEDDS组合物。专利技术概述 本专利技术涉及液体非水药物组合物，其包含至少一种胰岛素肽、至少一种半极性质子有机溶剂和至少两种其HLB超过10的非离子型表面活性剂。在本专利技术的一个方面，描述了药物组合物，其中所述组合物不含HLB低于7的油或任何其它脂质成分或表面活性剂。一方面，描述了本专利技术的药物组合物，其中所述组合物在含水介质中稀释后形成微乳或纳米乳。在本专利技术的另一个方面，描述了包含HLB超过10的2种或3种非离子型表面活性剂的药物组合物，其中其余成分是表面活性剂以外的其它赋形剂。还描述了产生本专利技术的药物组合物的方法和用于治疗高血糖症的方法，所述方法包括口服给予有效量的本专利技术的药物组合物。附图描述 图I.在注射进入经麻醉的整夜禁食的Sprague-Dawley大鼠的空肠中部(mid-jejunum)后，在包含丙二醇、吐温20 (Tween 20)、Labrasol ALF和双甘油辛酸酯 的SMEDDS中配制的胰岛素衍生物Β29Κ(Ν( ε )十八烷二酰-γ Glu-OEG-OEG) A14E B25HdesB30人胰岛素(60 nmol/kg)的药代动力学概况。图2.在注射进入经麻醉的整夜禁食的Sprague-Dawley大鼠的空肠中部后，在包含丙二醇、吐温20、Labrasol ALF和双甘油辛酸酯的SMEDDS中配制的胰岛素衍生物B29K (Ν( ε )十八烷二酰-γ Glu-OEG-OEG) A14E B25H desB30 人胰岛素(60 nmol/kg)的药代动力学概况。图3.在注射进入禁食雄性SPRD大鼠的空肠中部后，在包含丙二醇、双甘油辛酸酯、吐温 20、Plurol 01 eique、Labrasol ALF、超级精制聚山梨醇酯 20 (super refinedpolysorbate 20)和Rylo MG08 Pharma的SMEDDS或SEDDS中配制的胰岛素衍生物Β29Κ(Ν(ε)十八烷二酰-γ Glu-OEG-OEG) A14E B25H desB30 人胰岛素(60 nmol/kg)的药代动力学概况(平均值土 SEM，n=4-6)。与包含至少一种HLB低于7的亲脂成分(例如Rylo MG08或Plurol Oleique)的制剂(-■ -、-*-)或只包含一种表面活性剂的制剂(_ Λ _)相比，包含2或3种HLB超过10的表面活性剂的SMEDDS (- □-和-▼-)显示较高的血浆胰岛素水平。图4.在注射进入禁食雄性SPRD大鼠的空肠中部后，在包含丙二醇、吐温20、Labrasol ALF和双甘油辛酸酯的SMEDDS中配制的胰岛素衍生物Β29Κ(Ν( ε )十八烷二酰-Y Glu-OEG-OEG) A14E B25H desB30人胰岛素(60 nmol/kg)的药代动力学概况(平均值土 SEM，n=6-7)。与包含包含仅一种表面活性剂和亲脂成分Rylo MG08的制剂(_x_)相t匕，包含2或3种HLB超过10的表面活性剂的SMEEDS制剂显示显著较高的胰岛素衍生物血浆水平。图5.在注射进入禁食雄性SPRD大鼠的空肠中部后，在SEDDS或SMEDDS中配制的胰岛素衍生物Β29Κ(Ν( ε )十八烷二酰-γ Glu-OEG-OEG) A14E B25H desB30人胰岛素(60nmol/kg)的药代动力学概况(平均值土 SEM，n=6_7)。与包含2种表面活性剂的SMEDDS或只包含一种表面活性剂的SEDDS制剂(-X-)相比，包含3种HLB超过10的表面活性剂的SMEDDS制剂(-□-，_■-)显不较闻的血衆膜岛素水平。图6.在经口给予雄性比格尔犬(beagle dog) (η = 8)包含在SMEDDS (15%PG,32. 5% Labrasol ALF,32. 5% Cremophor RH40、20% RyloMG08)中配制的胰岛素衍生物B29K (Ν( ε )十八烷二酰-γ Glu-OEG-OEG) A14E B25H desB30 人胰岛素(30 nmol/kg)的肠溶软胶囊后的药代动力学概况。软胶囊用Eudragit L30 D-55包肠溶衣。图7.在将包含在SMEDDS (15%丙二醇、30%超级精制聚山梨醇酯20和55%双甘油辛酸酯)中配制的胰岛素衍生物Β29Κ(Ν( ε )十八烷二酰-gGlu-OEG-OEG) A14E B25HdesB30人胰岛素(30 nmol/kg)的未包衣软胶囊内窥镜给予雄性本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：FA费格，
申请(专利权)人：诺沃—诺迪斯克有限公司，
类型：发明
国别省市：