GLP-1受体激动剂和胃泌素的肽缀合物及其用途制造技术

本发明专利技术尤其涉及某些肽缀合物和所述缀合物在治疗多种疾病或异常(包括糖尿病(1型和/或2型)和糖尿病相关疾病或异常)中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术尤其涉及某些肽缀合物和所述缀合物在治疗多种疾病或异常(包括糖尿病(I型和/或2型)和糖尿病相关疾病或异常)中的用途。本申请要求美国专利No. 61/395，119和No. 61/470, 170的优先权，它们的说明书均通过整体引用并入本文。
技术介绍
糖尿病(尤其是I型和2型糖尿病)以及肥胖症(被认为是引起尤其是2型糖尿病的主要原因)是日益加重的全球性健康问题。可由未治疗的糖尿病引起的疾病和病症包·括心血管和外周动脉疾病、微血管和大血管并发症、中风以及可能的某些类型的癌症。糖尿病的特征在于血液葡萄糖水平的生理调节有缺陷，可导致糖尿病的病症是胰β -细胞量和功能的减少或损失，伴随内源性膜岛素广生的减少或损失，和/或膜岛素抵抗(对胰岛素的敏感性降低)，即内源性胰岛素产生对血液葡萄糖水平进行足够调节的能力的降低或损失。胃肠粘膜应答于肠中营养物质的存在和吸收而分泌降低血液葡萄糖水平的多种激素。这些包括胰高血糖素样肽-1 (glucagon-like peptide-1, GLP-1)、葡萄糖依赖性促膜岛素妝(glucose-dependent insulinotropicpept本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.04.27 DK PA201000379;2010.10.15 DK PA201000941.具有式I的肽缀合物 R1-Z-L-Y-R2(I)其中R1为H、Cy烷基、乙酰基、甲酰基、苯甲酰基或三氟乙酰基；R2 为 OH 或 NH2 ；Z包含具有以下序列的毒蜥外泌肽-4(1-39)序列或其类似物Za His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-1le-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-P ro-SerL是任选的接头部分；以及Y包含具有以下序列的胃泌素17序列或其类似物YaGln-Gly-Pro-Trp-Leu-Glu-Glu-Glu-Glu-Glu-Ala-Tyr-Gly-Trp-Y15-Asp-Phe 其中 Y15 选自 Leu、Nle、Phe 和 Thr。2.根据权利要求1所述的肽缀合物，其中(i)相对于所述毒蜥外泌肽_4的序列，Za在多至10个位置上具有替换和/或包含I 至12个氨基酸的C末端截短；和/或( )相对于所述胃泌素17的序列，Ya相对于所述胃泌素17的序列在多至5个位置上具有替换和/或包含I至13个氨基酸的N末端截短。3.根据权利要求1或2所述的肽缀合物，其中 Za是具有式IIa的肽序列His-Z2-Z3-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Z9-Z10-Zll-Z12-Z13-Z14-Glu-Z16-Z17-Z18-Z19 -Z20-Z21-Z22-Z23-Z24-Z25-Z26-Z27-Z28-Z29-Z30-Z31-Z32-Z33-Z34-Z35-Z36-Z37-Z38-Z39(IIa)其中Z2 选自 Gly、Ala、Ser、Aib、Thr、Leu 和 lie ;Z3选自Glu和Asp ；Z9选自Asp和Glu ；ZlO 选自 Leu, Val, Ile 和 Ala ；Zll 选自 Ser 和 Aib ；Z12 选自 Ser、Gin、Arg、Cys> Lys> Glu 和 Orn ；Z13 选自 Arg、Ser、Gin、Tyr 和 Glu ；Z14 选自 Gly、Cys> Phe> Tyr> Trp> Lys> Met> Leu、Nle 和 lie ;Z16 选自 Asp、Gly、Aib、Glu、Lys 和 Cys ；Z17 选自 Glu、Cys> Lys> Ser 和 Gln ；Z18 选自 Ala 和 Aib ；Z19 选自 Val、Leu、Ile 和 Ala ；Z20 选自 Arg、Lys、Cys、Orn 和 Glu ；Z21 选自 Leu 和 Glu ；Z22 选自 Phe 和 Ala ；Z23 选自 lie 和 Leu ；Z24 选自 Glu、Cys、Lys、Ala 和 Arg ；Z25 选自 Trp、Cys、Lys 和 Phe ；Z26 选自 Leu 和 lie ；Z27 选自 lie、Val、Gin、Lys、Cys、Arg 和 Orn ；Z28 选自 Asn、Ser、Asp、Aib、Gin、Lys、Cys、Arg、Tyr> bAla、Glu、Orn 和 Leu,或缺失； Z29选自Gly、Aib和bAla,或缺失；Z30 选自 Gly、Cys、Lys 和 Arg,或缺失；Z31选自Pro、Ser和Asp,或缺失；Z32选自Ser和Lys，或缺失；Z33为Ser，或缺失；Z34选自Gly和Lys，或缺失；Z35为Ala，或缺失；Z36为Pro，或缺失；Z37为Pro，或缺失；Z38为Pro，或缺失；Z39为Ser，或缺失；L为具有式lib的肽序列 Ll-L2-L3-L4(IIb)其中L1 选自 Ser、Ala、Lys、Orn、bAla、8Aoc、DBF、Peg3、Cys 和 Gin,或缺失；L2 选自 Ser、Ala、Lys、Orn、bAla、8Aoc、DBF、Peg3、Cys 和 Gin,或缺失；L3 选自 Ser、Ala、Lys、Orn、bAla、8Aoc、DBF、Peg3、Cys 和 Gin,或缺失；L4 选自 Ser、Ala、Lys、Orn、bAla、8Aoc、DBF、Peg3、Cys 和 Gin,或缺失；之为具有式lie的肽序列Yl-Y2-Y3-Y4-Y5-Y6-Y7-Y8-Y9-Y10-Yll-Y12-Y13-Y14-Y15-Asp-Y17(IIc)其中Y1为Gln，或缺失；Y2为Gly，或缺失；Y3为Pro，或缺失；Y4为Trp，或缺失；Y5为Leu,或缺失；Y6为Glu，或缺失；Y7为Glu，或缺失；Y8为Glu，或缺失；Y9为Glu，或缺失；Y10为Glu，或缺失；Y11为Ala，或缺失；Y12选自Ala和Tyr，或缺失；Y13选自Gly和Ala，或缺失；Y14 选自 Trp, PheUNal 和 Met ；Y15 选自 Leu、Nle、Phe 和 Thr ；以及 Y17选自Phe和3-(3-吡啶基)_丙氨酸。4.根据权利要求1至3中任一项所述的肽缀合物其中Za是具有式IIIa的肽序列His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Z9-Leu-Ser-Z12-Z13-Z14-Glu-Z16-Glu-Ala-Va 1-Z20-Leu-Phe-1le-Z24-Z25-Leu-Z27-Z28(IIIa)其中Z9选自Asp和Glu ；Z12 选自 Lys > Arg 和 Orn ；Z13 选自 Gln 和 Tyr ；Z14 选自 Met 和 Leu ；Z16 选自 Glu、Cys 和 Lys ；Z20 选自 Arg、Lys 和 Orn ；Z24 选自 Lys 和 Glu ；Z25 选自 Trp、Lys、Cys 和 Phe ；Z27 选自 Lys、Arg 和 Orn ；Z28选自Asn和Asp,或缺失；L是具有式IIIb的肽序列 L1-L2-L3-L4 (IIIb)其中LI 选自 Peg3、Gin、Cys> Lys 和 Orn,或缺失；L2 选自 Peg3、Gin、Cys> Lys 和 Orn,或缺失；L3 选自 Peg3、Gin、Cys> Lys 和 Orn,或缺失；L4 选自 Peg3、Gin、Cys> Lys 和 Orn,或缺失；Ya是具有式IIIc的肽序列 Y12-Y13-Y14-Y15-Asp-Y17 (IIIc)其中Y12选自Tyr和Ala，或缺失；Y13选自Gly和Ala，或缺失；Y14 选自 Trp、INal 和 Phe ；Y15 选自 Leu、Nle、Thr 和 Phe ；以及 Y17选自Phe和3-(3-吡啶基)_丙氨酸。5.根据权利要求1至4中任一项所述的肽缀合物，其中 Za是具有式IVa的肽序列His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Z9-Leu-Ser-Z12-Gln-Met-Glu-Z16-Glu-Ala-Va1-Arg-Leu-Phe-1Ie-Glu-Trp-Leu-Z27-Z28(IVa)其中Z9选自Glu和Asp ；Z12 选自 Lys 和 Orn ；Z16 选自 Glu 和 Lys ；Z27 选自 Lys 和 Orn ；Z28选自Asn和Asp,或缺失；L是具有式IVb的肽序列 L1-L2-L3-L4(IVb)其中LI 选自 Peg3、Gin、Cys> Lys 和 Orn,或缺失；L2 选自 Peg3、Gin、Cys> Lys 和 Orn,或缺失；L3 选自 Peg3、Gin、Cys> Lys 和 Orn,或缺失；L4 选自 Peg3、Gin、Cys> Lys 和 Orn,或缺失；Ya是具有式IVc的肽序列 Y12-Y13-Trp-Leu-Asp-Phe (IVc)其中Y12为Tyr，或缺失；以及 Y13为Gly，或缺失。6.根据权利要求1至5中任一项所述的肽缀合物，其中 Za为具有式Va的肽序列His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Z9-Leu-Ser-Z12-Tyr-Leu-Glu-Z16-Glu-Ala-Va1-Arg-Leu-Phe-1Ie-Glu-Phe-Leu-Z27-Z28(Va)其中Z9选自Glu和Asp ；Z12 选自 Lys 和 Orn ；Z16 选自 Glu 和 Lys ；Z27 选自 Lys 和 Orn ；Z28选自Asn和Asp,或缺失；L为具有式Vb的肽序列 L1-L2-L3-L4(Vb)其中LI 选自 Peg3、Gin、Cys> Lys 和 Orn,或缺失；L2 选自 Peg3、Gin、Cys> Lys 和 Orn,或缺失；L3 选自 Peg3、Gin、Cys> Lys 和 Orn,或缺失；L4 选自 Peg3、Gin、Cys> Lys 和 Orn,或缺失；Ya为具有式Vc的肽序列 Y12-Y13-Trp-Leu-Asp-Phe(Vc)其中Y12为Tyr，或缺失；以及Y13为Gly，或缺失。7.根据前述权利要求中任一项所述的肽缀合物，其中式I的所述肽序列包含一个或更多个分子内桥。8.根据权利要求7所述的肽缀合物，其中所述分子内桥在两个氨基酸残基的侧链之间形成，所述两个氨基酸残基被式I的线性氨基酸序列中的3个氨基酸分隔开。9.根据权利要求8所述的肽缀合物，其中所述分子内桥在残基对X和x+3、x+4或x+5 的侧链之间形成。10.根据权利要求7至9中任一项所述的肽缀合物，其中所述分子内桥为内酰胺环。11.根据权利要求7至10中任一项所述的肽缀合物，其中所述分子内桥涉及残基对，其中Z12 为 Lys 并且 Z16 为 Glu ；Z12 为 Glu 并且 Z16 为 Lys ；Z16 为 Glu 并且 Z20 为 Lys ；Z16 为 Lys 并且 Z20 为 Glu ；Z20 为 Glu 并且 Z24 为 Lys ；Z20 为 Lys 并且 Z24 为 Glu。12.根据权利要求1至11中任一项所述的肽缀合物，其中Za与天然毒蜥外泌肽_4有至少75%的同一性，例如至少80、85、90或95%的同一性。13.根据权利要求1至11中任一项所述的肽缀合物，其中Ya与天然胃泌素有至少70% 的同一性，例如至少75、80、85、90或95%的同一性。14.根据前述权利要求中任一项所述的肽缀合物，其中所述式I的肽具有以下序列或者其可药用盐或溶剂化物毒蜥外泌肽_4 毒蜥外泌肽_4 毒蜥外泌肽_4 毒蜥外泌肽_4 毒蜥外泌肽_4 毒蜥外泌肽_4 毒蜥外泌肽_4 毒蜥外泌肽_4 毒蜥外泌肽_4 毒蜥外泌肽_4 毒蜥外泌肽_4 毒蜥外泌肽_4 毒蜥外泌肽_4 毒蜥外泌肽_4 毒蜥外泌肽_4 毒蜥外泌肽_4 毒蜥外泌肽_4 毒蜥外泌肽_4 毒蜥外泌肽_4 毒蜥外泌肽4 (61-39)-Peg3-Peg3-[Glnl，Leul5]胃泌素 17， 1-39)-[Glnl，Leul5]胃泌素 17，1-39)-K-[Glnl，Leul5]胃泌素 17，1-39)-AAA-[Glnl，Leul5]胃泌素 17，1-39)-SKK-[Glnl，Leul5]胃泌素 17，1-39)-Peg3-SKK-[Glnl，Leul5]胃泌素 17， 1-39)-8Aoc-SKK-[Glnl，Leul5]胃泌素 17， 1-39)-DBF-SKK-[Glnl，Leul5]胃泌素 17， 1-39)-8Aoc-8Aoc-[Glnl，Leul5]胃泌素 17， 1-39)-[Leu4]胃泌素 6，1-39)-K-[Leu4]胃泌素 6，1-39)-AAA-[Leu4]胃泌素 6，1-39)-SKK-[Leu4]胃泌素 6， l-39)-Peg3-SKK-[Leu4]胃泌素 6， l-39)-Peg3-Peg3-[Leu4]胃泌素 6， l-39)-8Aoc-SKK-[Leu4]胃泌素 6，1-39)-DBF-SKK-[Leu4]胃泌素 6， l-39)-8Aoc-8Aoc-[Leu4]胃泌素 6，1-28)-[Glnl, Leul5]胃泌素 17，-28)-K-「GinI，Leu15 胃泌素 17，毒蜥外泌肽_4 毒蜥外泌肽_4 毒蜥外泌肽_4 毒蜥外泌肽_4 毒蜥外泌肽_4 毒蜥外泌肽_4 毒蜥外泌肽_4 毒蜥外泌肽_4 毒蜥外泌肽4 ( 毒蜥外泌肽_4 毒蜥外泌肽_4 毒蜥外泌肽_4 毒蜥外泌肽_4 毒蜥外泌肽_4 毒蜥外泌肽_4 毒蜥外泌肽_41-28)-AAA-[Glnl，Leul5]胃泌素 17，1-28)-SKK-[Glnl，Leul5]胃泌素 17，1-28)-Peg3-SKK-[Glnl，Leul5]胃泌素 17， 1-28)-Peg3-Peg3-[Glnl，Leul5]胃泌素 17， 1-28)-8Aoc-SKK-[Glnl，Leul5]胃泌素 17， 1-28)-DBF-SKK-[Glnl，Leul5]胃泌素 17， 1-28)-8Aoc-8Aoc-[Glnl，Leul5]胃泌素 17， 1-28)-[Leu4]胃泌素 6，-28)-K-[Leu4]胃泌素 6，1-28)-AAA-[Leu4]胃泌素 6，1-28)-SKK-[Leu4]胃泌素 6， l-28)-Peg3-SKK-[Leu4]胃泌素 6， l-28)-Peg3-Peg3-[Leu4]胃泌素 6， l-28)-8Aoc-SKK-[Leu4]胃泌素 6，1-28)-DBF-SKK-[Leu4]胃泌素 6， l-28)-8Aoc-8Aoc-[Leu4]胃泌素 6。15.根据权利要求1至11所述的肽缀合物，其中所述式I的肽具有以下序列或者其可药用盐或溶剂化物毒蜥外泌肽-4(l-28)-Peg3-Peg3-[Leu3]胃泌素 5毒蜥外泌肽 _4 (1-28)-Peg3_Peg3-[Alal, Leu4]胃泌素 6毒蜥外泌肽-4(l-28)-Peg3-Peg3-[Ala2，Leu4]胃泌素 6毒蜥外泌肽-4(l-27)-Peg3-Peg3-[Leu4]胃泌素 6毒蜥外泌肽-4(l-28)-Peg3-Peg3-[Leu2]胃泌素 4[Leul4]毒蜥外泌肽-4 (1-28)-Peg3_Peg3-[Leu4]胃泌素 6[Orn12]毒蜥外泌肽-4 (1-28)-Peg3_Peg3-[Leu4]胃泌素 6毒蜥外泌肽-4 (1-28)-Peg3_Peg3-[Leu4]胃泌素 6[Phe25]毒蜥外泌肽-4(l-28)-Peg3-Peg3-[Leu4]胃泌素 6[Asp28]毒蜥外泌肽-4(l-28)-Peg3-Peg3-[Leu4]胃泌素 6[Tyrl3]毒蜥外泌肽 4 (1-28)-Peg3_Peg3-[Leu4]胃泌素 6毒蜥外泌肽-4 (1-28)-Peg3_Peg3-[Leu4]胃泌素 6毒蜥外泌肽-4(l-28)-Peg3-[Leu4]胃泌素6毒蜥外泌肽-4(l-28)-[Leu4]胃泌素6毒蜥外泌肽-4(l-27)-[Leu4](胃泌素11毒蜥外泌肽-4(l-27)-Peg3-[Leu4]胃泌素6毒蜥外泌肽-4(l-27)-Peg3-[Leu3]胃泌素5毒蜥外泌肽-4(l-26)-Peg3-[Leu3]胃泌素5毒蜥外泌肽-4(l-27)-Peg3-[Leu2]胃泌素4[Tyrl3, Leul4]毒蜥外泌肽-4 (1-27)-Peg3_Peg3-[Leu4]胃泌素 8Tyrl3, Phe25]毒蜥外泌肽-4 (1-27)-Peg3_Peg3-[Leu4]胃泌素 6[Leul4, Phe25]毒蜥外泌肽-4 (1-27)-Peg3_Peg3-[Leu4]胃泌素 6Tyrl3, Leul4, Phe25]毒蜥外泌肽-4 (1-27)-Peg3_Peg3-[Leu4]胃泌素 6侧链-环([Lysl2，Glul6]毒蜥外泌肽-4(1-28)-Peg3_Peg3-[Leu4]胃泌素 6侧链-环([Glul6, Lys20]毒蜥外泌肽-4 (1-28)-Peg3_Peg3-[Leu4]胃泌素 6侧链-环([Lys20，Glu24]毒蜥外泌肽-4 (1-28)-Peg3_Peg3-[Leu4]胃泌素 6[Lysl6]毒蜥外泌肽-4 (1-28)-Peg3_Peg3-[Leu4]胃泌素 6毒蜥外泌肽-4(l-28)-Peg3-K-Peg3-[Leu4]胃泌素 6毒蜥外泌肽...

【专利技术属性】
技术研发人员：特赖因·斯科夫隆德·吕厄·内鲁普，托尔文·奥斯特尔隆德，雅各布·林德·托尔博尔格，克尔德·福斯格劳，乌尔丽卡·莫滕松，玛丽安娜·布罗尔松，卡米拉·罗尔斯特德，
申请(专利权)人：西兰制药公司，
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