一种由于治疗肠炎的控释口服组合物，所述组合物确保５－氨基水杨酸（５－ＡＳＡ）在小肠和大肠中的生物利用度，包括： 独立的包衣颗粒，各颗粒包括： －含有５－氨基水杨酸（５－ＡＳＡ）或其可药用盐或酯和生理可接受的第一种助剂成分，优选纤维素衍生物，尤其是微晶纤维素的核芯，和 －包封所述核芯的包衣，所述包衣包括第二种助剂成分，优选半渗透性聚合物，尤其是乙基纤维素；以及 大多数颗粒，优选多于８０％，更优选多于９０％的颗粒基本上是平均长径比在１．００－１．２５，优选在１．００－１．２０，更优选在１．００－１．１５范围内的球形颗粒；和 大多数颗粒，优选多于７０％，更优选多于９０％的组合物颗粒的通过的筛孔值范围在０．５ｍｍ－２．０ｍｍ，优选在０．７ｍｍ－１．１ｍｍ；并且 该组合物表现出下述体外溶出速率［采用ＵＳＰ桨式体系２，使用受激小肠液模型系统于３７℃在１００ｒｐｍ搅拌速度下测定］： ａ）在模型系统中１５分钟后，释放的５－ＡＳＡ为总量的２－２０％，优选５－１５％； ｂ）在模型系统中６０分钟后，释放的５－ＡＳＡ为总量的２０－５０％，优选２５－４５％； ｃ）在模型系统中９０分钟后，释放的５－ＡＳＡ为总量的３０－７０％，优选４０－６０％； ｄ）在模型系统中１５０分钟后，释放的５－ＡＳＡ为总量的５０－９０％，优选５５－８０％； ｅ）在模型系统中２４０分钟后，释放的５－ＡＳＡ为总量的７５－１００％。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术提供了用于治疗肠炎(IBD)的改进的口服药物组合物，所述肠道疾病是例如节段性回肠炎、溃疡性结肠炎以及有关的如所述疾病的未分类形式和所述疾病的一种诊断亚型。本专利技术还提供了治疗IBD的方法。本专利技术的组合物含有5-氨基水杨酸(5-ASA)或其可药用盐或酯作为活性成分，适于在肠道疾病部位控制和靶向释放所述5-ASA，可获得有益的和有临床重要意义的5-ASA释放和作用曲线。因此，所述给药形式与已知的治疗方案相比具有改进作用。
技术介绍
本专利技术的组合物式适于口服给药的独立包衣颗粒，即该组合物是立即可用的“颗粒”组合物。本专利技术的颗粒组合物在许多临床情况下，例如对具有吞咽困难的患者和不希望吞服片剂的儿童而言，是一种有益的给药形式。本专利技术颗粒的另一个优点是可以有较大活性成分5-ASA含量的独立形式包装为扁囊剂或棒状剂型。与最大含量的片剂或胶囊相比，本专利技术的单位剂型组合物中活性成分含量基本上没有上限。因此，本专利技术颗粒组合物的优点是它可改善对治疗方案，提供慢性疾病的临床重要参数。总体说来，应该说明的是令人满意的顺应性问题在IBD中特别重要，因为在许多情况下医药治疗失败后需进行手术，而在许多情况下治疗溃疡性结肠炎的普通外科手术是全结肠直肠切除术(切除结肠和直肠)。美国专利4496553和4980173(Halskov)提供了通过口服基本上由游离5-ASA和载体组成的5-ASA组合物治疗IBD的方法，该组合物可控制有效量5-ASA的释放。但与本专利技术相对照，其中没有提及服用如本专利技术所公开的颗粒，所述用于临床的组合物全部是片剂形式的。上述美国专利，包括实施例的公开全然没有提及直接口服摄入的特定类型的颗粒组合物。在上述专利说明书中也没有建议开发或服用颗粒组合物。在上述美国专利的实施例中，制备了用于压制成片剂的颗粒，含250mg5-ASA的片直径为13.5mm，重为650mg/片。所得片剂用于临床试验。在上述美国专利的实施例中，描述了两种制剂中间体颗粒，其一含有5-ASA，另一种为助剂颗粒，不含5-ASA，所说的助剂制备及混合以用于压片，其中含有滑石和润滑剂混合物。173专利更具体地请求保护一种制备用于治疗溃疡性结肠炎和节段性回肠炎的缓释片剂的方法，包括a)由5-ASA或其可药用盐或酯和在有机溶剂中的、占重量10％(基于5-ASA的固体含量)的聚乙烯吡咯烷酮制备第一种颗粒，蒸发溶剂后得到粒径为约0.7-1mm的颗粒，b)对所述颗粒应用包衣组合物，所述组合物包括可药用包衣材料的在有机溶剂中的溶液，所述包衣材料在到达小肠后逐渐释放活性成分，蒸发溶剂后得到包衣颗粒，c)将第一种颗粒与约占重量5％(以固体总含量计)的润滑剂和获得所需片大小和活性成分含量的量的常规药物片剂载体混合，和d)将所得混合物制成片。优选的包衣材料是纤维素衍生物。国际申请WO 94/28911描述了一种有pH调节作用，尤其可升高小肠低于正常的pH的口服药物组合物，所述组合物包含一种包衣的pH调节碱性物质，优选碳酸钙。该组合物可配制成肠衣颗粒或片剂。该组合物还包含治疗活性成分，如5-ASA。这类组合物可配制为混合颗粒，其中的5-ASA参考美国专利4496553中所述进行包衣或配制为混合片剂。本专利技术者专利技术和本专利技术限定的颗粒组合物的5-ASA释放特性的具体要求是在所述美国专利或WO 94/28911中没有描述或建议的，并且也没有任何暗示或教导如何获得本专利技术的特定实施方案，限定所述解决问题的方案并由此获得无法预知的优势。专利技术概述本专利技术发现将特定几何形状的各种颗粒与特定类型的助剂成分选择相结合并将二者混合可出人意料地提供具有特别优势和临床重要意义的5-ASA胃肠道释放颗粒。本专利技术的颗粒组合物出人意料地提供了优势的释放曲线，确保了临床重要的生物利用度。如此有益的生物利用度是由于仅有少量5-ASA在胃中释放，而大量的5-ASA是在小肠中适宜时段加以利用并且还有大量5-ASA是在大肠中加以利用的特性获得。因此，本专利技术一方面提供了一种口服组合物，所述组合物是确保了所述5-ASA在小肠和大肠中的生物利用度的口服控释组合物，包括独立的包衣颗粒，各颗粒包括·含有5-氨基水杨酸(5-ASA)(或其盐或酯)和生理可接受的第一种助剂成分，优选纤维素衍生物，尤其是微晶纤维素的核芯，和·包封所述核芯的包衣，所述包衣包括第二种助剂成分，优选半渗透性聚合物，尤其是乙基纤维素；以及大多数颗粒，优选多于80％，更优选多于90％的颗粒基本上是平均长径比在1.00-1.25，优选在1.00-1.20，更优选在1.00-1.15范围内的球形；和大多数颗粒，优选多于70％，更优选多于90％的组合物颗粒的过筛直径范围在0.5mm-2.0mm，优选在0.7mm-1.1mm；并且该组合物表现出下述体外溶出速率a)在模型系统中15分钟后，释放的5-ASA为总量的2-20％，优选5-15％；b)在模型系统中60分钟后，释放的5-ASA为总量的20-50％，优选25-45％；c)在模型系统中90分钟后，释放的5-ASA为总量的30-70％，优选40-60％；d)在模型系统中150分钟后，释放的5-ASA为总量的50-90％，优选55-80％；e)在模型系统中240分钟后，释放的5-ASA为总量的75-100％。在本文中“5-ASA”还包括其可药用盐和酯。5-ASA盐可以是酸加成盐，尤其是盐酸盐，但也可以采用任何可药用的、无毒的有机或无机酸加成盐。还可以使用与羧酸基形成的盐。可例举的实例有碱金属盐(K、Na)、碱土金属盐(Ca、Mg)，但也可使用任何可药用的无毒性盐。优选钠盐和钙盐。适用的酯是例如直链或支链C1-C18烷基酯，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、月桂基、肉豆蔻基、鲸蜡基和硬脂基等的酯，直链或支链C2-C18链烯基酯，如乙烯基、烯丙基、十一碳烯基、油基(oleyl)、亚麻基(linolenyl)等的酯，C3-C8环烷基酯，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基等的酯，芳基酯，如苯基、甲苯基、二甲苯基、萘基等的酯，脂环族酯，如薄荷烷基等的酯，或芳烷基酯，如苄基、苯乙基等的酯。专利技术详述本专利技术提供直接口服的颗粒形式的口服组合物，即颗粒满足了药物需求而无需制成如片剂或如制成胶囊。克服了具体的问题，首先单个颗粒应能较快速地通过胃室(ventricle)而没有5-ASA明显溶出，随后部分5-ASA应分布在小肠和大肠中并停留的时间应足以发挥局部作用。本专利技术提供了由于治疗炎性肠道疾病的控释口服组合物，所述组合物确保了5-氨基水杨酸(5-ASA)在小肠和大肠中的生物利用度，包括独立的包衣颗粒，各颗粒包括·含有5-氨基水杨酸(5-ASA)(或其盐或酯)和生理可接受的第一种助剂成分，优选纤维素衍生物，尤其是微晶纤维素的核芯，和·包封所述核芯的包衣，所述包衣包括第二种助剂成分，优选半渗透性聚合物，尤其是乙基纤维素；以及大多数颗粒，优选多于80％，更优选多于90％的颗粒基本上是平均长径比在1.00-1.25，优选在1.00-1.20，更优选在1.00-1.15范围内的球形；和大多数颗粒，优选多于70％，更优选多于90％的组合物颗粒的过筛直径范围在0.5mm-2.0mm，本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
【专利技术属性】
技术研发人员：S·K·杰普森，S·哈斯科夫，
申请(专利权)人：药物实验室费林公司，
类型：发明
国别省市：
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