血管生成促进剂制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 以通式（Ⅰ）所示化合物为有效成分的血管生成促进剂。［式中Ｒ↑［１］表示酰基；Ｒ↑［２］表示烷基；Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］相同或不同，表示氢原子或羟基的保护基；Ｒ↑［５］表示烷基。］上述化合物不仅其本身在单独使用时具有促进血管生成的作用，而且能够增强ｂ－ＦＧＦ等具有血管生成作用的药物带来的血管生成作用。因此，在缺血组织及其他病态下在ｂ－ＦＧＦ局部增加的部位，可以通过其促进血管生成作用进一步发挥作用。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及前列腺腺素E1前体的新用途专利技术，具体的说是血管生成的促进剂，及生长因子引起的血管生成作用的增强剂。
技术介绍
已知前列腺腺素E1(PGE1)类在生物体内微量存在，具有多种生理作用，但其化学稳定性差。因而，对制剂改进及PGE1修饰的研究一直在进行，特别是PGE1前体(前体药物)受到了瞩目。本专利技术的目的在于提供一种PGE1前体的新用途。专利技术概述本专利技术人发现特定的PGE1前体具有血管生成的促进作用，另外可以增强碱性成纤维细胞增殖因子(下面称作“b-FGF”)等生长因子的血管生成作用，从而完成了本专利技术。也就是说，本专利技术是以通式(I)所示化合物(下面称作“PG E1前体”)作为有效成分的血管生成促进剂。另外，本专利技术是以PG E1前体作为有效成分，对具有血管生成作用的药物可以增强其作用的增强剂。 〔式中R1表示酰基，R2表示烷基；R3、R4相同或不同，表示氢原子或羟基的保护基；R5表示烷基。〕通式(I)中R1所示酰基的碳原子数为2～6，优选2～4，合适的物质例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、新戊酰基、己酰基等烷酰基。R2所示烷基的碳原子数为1～30，优选1～4，可以举出例如甲基、乙基、丙基、丁基、己基、辛基、癸基、二十烷基、三十烷基等。R5所示烷基的碳原子数为1～10，优选5～7，可以举出上述烷基中与该碳原子数对应的物质。R3、R4所示羟基的保护基，例如酰基(乙酰基、丙酰基、苯甲酰基等)、芳烷基(苯甲基、苯乙基等)等。作为通式(I)所示PG E1前体的具体例子，例如9-乙酰氧基-11α，15S-二羟基前列腺-8，13E-二烯-1-羧酸甲酯，9，11α，15S-三乙酰氧基前列腺-8，13E-二烯-1-羧酸甲酯，9，15R-二乙酰氧基-11α-羟基前列腺-8，13E-二烯-1-羧酸甲酯，9，15S-二乙酰氧基-11α-羟基前列腺-8，13E-二烯-1-羧酸甲酯，9-乙酰氧基-11α，15S-二羟基-17S，20-二甲基前列腺-8，13E-二烯-1-羧酸丁酯，9-乙酰氧基-11α，15S-二羟基前列腺-8，13E-二烯-1-羧酸丁酯，9-丁酰氧基-11α，15S-二羟基前列腺-8，13E-二烯-1-羧酸丁酯，9，11α-二乙酰氧基-15S-羟基-17S，20-二甲基前列腺-8，13E-二烯-1-羧酸丁酯等。通式(I)表示的化合物在特开昭58-39660号公报(对应USP4363817、USP4543421、EP-A-133450)、特开平3-204853号公报(对应USP5120870、EP-A-423697)、特开平5-213862号公报(对应USP5194670、EP-A-624574)等中记载了其制备方法。该PGE1前体可以制成例如环糊精(CD)夹杂物、脂质体、乙醇溶液、脂肪乳剂等适当形式的制剂使用。优选脂肪乳剂的形式，这种制剂的缓释性、持续性、局部蓄积性优良，同时具有良好的保存稳定性。以下说明作为优选形式的脂肪乳剂。本专利技术中，所谓含有PGE1前体的脂肪乳剂〔以下称作“含有PG E1前体的脂肪乳剂”〕是指含有PGE1前体，而且油成分作为液滴分散到分散介质中的制剂。油成分例如植物油、中链脂肪酸甘油三酯(即MCT)、鱼油等。可以使用1种，也可以使用2种以上。植物油例如大豆油、芝麻油、蓖麻油、棉籽油、橄榄油等。这些物质最好采用公知的方法精制到临床上能够安全使用的程度。优选高纯度的精制大豆油，更优选采用例如水蒸气蒸馏法对精制大豆油进一步精制得到的高纯度的精制大豆油(纯度甘油三酯、甘油二酯及甘油单酯的含量在99.9％以上)。为了使油成分在分散介质中分散，可以使用磷脂等作为乳化剂。磷脂例如卵磷脂、大豆磷脂等，特别优选使用其精制磷脂。这种精制磷脂可以依照常规方法，采用有机溶剂分离法进行制备。精制磷脂主要由卵磷脂、磷脂酰乙醇胺组成，此外的磷脂还含有磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、鞘髓磷脂等。另外，也可以使用实质上从精制磷脂中除去磷脂酰乙醇胺的物质，具体来说也可以使用除去磷脂酰乙醇胺直至其含量约1w/w％以下的物质，这可以使用卵黄、大豆等的磷脂，按照常规方法用有机溶剂分离，然后通过硅胶、矾土等无机吸附剂精制得到。因此，得到的磷脂主要由卵磷脂组成〔特开昭60-149524号公报(对应USP4684633、EP-A-150732)〕。而且，也可以使用卵磷脂、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸或磷脂酰肌醇本身。分散剂例如水等，优选净化水。该含有PGE1前体的脂肪乳剂主要由植物油5～50％(w/v)、相对于植物油100重量份的磷脂1-300重量份(优选5-100重量份，更优选10-50重量份)及适量水组成。另外，本专利技术中含有PGE1前体的脂肪乳剂除了上述成分以外，必要时还可以加入乳化辅助剂、防腐剂、稳定剂、高分子物质、等渗剂等。乳化辅助剂例如碳原子数为6-22(优选12-20)的脂肪酸或其可药用盐，及碳原子数为2-22的脂肪胺等。脂肪酸只要是可以添加到药品中的物质即可，没有特别的限定，可以是直链状或支链状的，具体的说优选使用直链的硬脂酸、油酸、亚油酸、棕榈酸、亚麻酸、肉豆蔻酸等。另外，这些脂肪酸的可药用盐例如碱金属盐(钠盐、钾盐等)、碱土金属盐(钙盐、镁盐等)等。而且，脂肪胺只要是可以添加到药品中的物质即可，没有特别的限定，例如直链状或支链状碳原子数为2-22的伯胺、仲胺等，具体的说例如乙醇胺、丙胺、辛胺、硬脂酰胺、油酰胺等。该乳化辅助剂的含量优选脂肪酸或其盐在0.3％(w/v)以下，另外脂肪胺等在0.1％(w/v)以下。稳定剂只要是可以添加到药品中的物质即可，没有特别的限定，例如胆固醇类、磷脂酸等。其含量为胆固醇类优选0.5％(w/v)以下，更优选0.1％(w/v)以下，另外，磷脂酸优选5％(w/v)以下，更优选1％(w/v)以下。高分子物质只要是可以添加到药品中的物质即可，没有特别的限定，例如白蛋白、葡聚糖、乙烯基聚合物、非离子表面活性剂、明胶、羟乙基淀粉等。作为白蛋白，由于抗原性的问题等，可以使用由人体得到的物质。乙烯基聚合物例如聚乙烯吡咯烷酮等。作为非离子表面活性剂，可以使用聚亚烷基二醇(例如平均分子量为1000-10000，优选4000-6000的聚乙二醇等)、聚氧亚烷基共聚物(例如平均分子量为1000-20000，优选6000-10000的聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物等)、氢化蓖麻油聚氧亚烷基衍生物〔例如氢化蓖麻油聚氧乙烯-(20)-醚、同前-(40)-醚、同前-(100)醚等〕、蓖麻油聚氧亚烷衍生物〔例如蓖麻油聚氧乙烯-(20)-醚、同前-(40)-醚、同前-(100)醚等〕等。其含量为相对于PG E1前体100重量份，优选高分子物质10-500重量份，更优选50-100重量份。等渗剂例如甘油、葡萄糖等。上述脂肪乳剂中含有的PGE1前体的量可以随乳剂的形态及用途适当增减，一般的在该乳剂中含有极微量(例如约0.1-100μg/ml)就足够了。含有PGE1前体的脂肪乳剂特别优选的组成如下所示。PGE1前体 1-100μg精制大豆油 50-500mg高度精制卵磷脂 5-50mg油酸0.1-5mg浓甘油 5-50mg蒸馏水 适量合计1ml含有PGE1前体的脂肪乳剂的制造方法并没有特别限定，可以采用各种方法本文档来自技高网...

【技术保护点】
以通式（Ⅰ）所示化合物为有效成分的血管生成促进剂，＊＊＊ （Ⅰ）式中Ｒ↑［１］表示酰基，Ｒ↑［２］表示烷基；Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］相同或不同，表示氢原子或羟基的保护基；Ｒ↑［５］表示烷基。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：江木康阳，久保佳史，木户秀明，西川昌邦，林一孝，井上理，
申请(专利权)人：三菱制药株式会社，株式会社LTT生物医药，
类型：发明
国别省市：JP[日本]