新的2,3-亚甲基-氨基酸化合物,它们的制备方法和含有它们的药物组合物技术

＊＊＊ （１） 本发明专利技术涉及式（Ⅰ）的化合物，其异构体及其与药学可接受酸或碱的盐，其中ｎ代表２或３，Ｒ↓［１］代表任选被取代的烷基，环烷基或任选被取代的苯基，Ｒ↓［２］代表氨基，任选被取代的脒基，任选被取代的胍基，或者任选被取代的异硫脲基，Ａｒ代表芳基或杂芳基，Ｘ↓［１］代表羟基或任选被取代的氨基。本发明专利技术还涉及药物。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,3－亚甲基－氨基酸化合物,它们的制备方法和含有它们的药物组合物的制作方法
本专利技术涉及，3-亚甲基-氨基酸化合物，它们的制备方法和含有它们的药物组合物，以及它们作为胰蛋白酶相关的丝氨酸蛋白酶抑制剂的用途。丝氨酸蛋白酶之一，凝血酶，是凝固的关键酶，并且尤其就其引起凝固级联的自扩增的显著能力来看，其在静脉和动脉血栓形成病理中起中心作用(F.Toti等，Sang，Thrombose，Vaisseaux1992，4，483-494和T.M.Reilly等，Blood Coagulation and Fibrinolysis1992，3，513-517)。凝血酶的特异性和直接抑制作用比用肝素治疗更有效并且出血风险更小。现在确实存在凝血酶的直接抑制剂，但是这样的肽物质的缺点在于当口服途径给药时它们是没有活性的。具有口服抗凝活性的模拟肽化合物已经在文献中有过描述。这些特别包括描述于专利说明书EP293881，EP471651，EP615978和EP792883中的硼酸化合物和描述于专利说明书WO9429336和WO9523609中的化合物。因此，目的在于提高已经在文献中描述的化合物的药效和选择性的新的丝氨酸蛋白酶抑制剂的合成引起了特别关注。另外，新的化合物延长各种凝固时间并且当口服途径给药时是有活性的。更具体地说，本专利技术涉及式(I)的化合物，它们的异构体，以及它们与药学可接受酸或碱的加成盐 其中n代表2或3，R1代表(C3-C8)环烷基，任选取代的苯基或者被一个或多个相同或不同的选自卤素，(C3-C8)环烷基和任选取代的苯基的基团任选取代的直链或支链(C1-C6)烷基，R2代表-氨基，-任选被一个或多个相同或不同的选自直链或支链(C1-C6)烷基和羟基的基团取代的脒基，-任选被直链或支链(C1-C6)烷基取代的胍基，或者-任选被直链或支链(C1-C6)烷基取代的异硫脲基，Ar 代表芳基或单环含氮杂芳基，X1代表羟基，氨基或-NHR3基团，R3代表炔丙基，亚氨基甲基，直链或支链(C1-C6)烷基磺酰基，直链或支链芳基(C1-C6)烷基磺酰基，-CONR’3R”3基团或者任选被下面的取代基取代的直链或支链(C1-C6)烷基-CO2R’3基团，-CONR’3R”3基团，-杂环基团，-氨基磺酰基，-芳基，或者-杂芳基，R’3和R”3可以是相同或不同的，各自代表氢原子，直链或支链(C1-C6)烷基磺酰基，芳基，直链或支链(C1-C6)烷基(任选被羧基，直链或支链(C1-C6)烷氧羰基或者氨基甲酰基取代)，或者与载有它们的氮原子形成杂环基团。不意味着任何限制，药学可接受酸中可以提到盐酸，氢溴酸，硫酸，膦酸，乙酸，三氟乙酸，乳酸，丙酮酸，丙二酸，琥珀酸，戊二酸，富马酸，酒石酸，马来酸，柠檬酸，抗坏血酸，草酸，甲磺酸，苯磺酸，樟脑酸等。不意味着任何限制，药学可接受碱中可以提到氢氧化钠，氢氧化钾，三乙胺，叔丁基胺等等。任选被取代的苯基理解为被一个或多个相同或不同的选自卤素，直链或支链(C1-C6)烷基，直链或支链(C1-C6)烷氧基，羟基，直链或支链三卤代-(C1-C6)烷基和氨基(任选被一个或多个直链或支链(C1-C6)烷基取代)的基团取代。杂环基团理解为指包含一个，两个或三个选自氧，氮和硫的杂原子且具有5-12个成环原子的饱和或不饱和单环或双环基团，应理解杂环可以任选被一个或多个相同或不同的选自卤素，直链或支链(C1-C6)烷基，直链或支链(C1-C6)烷氧基，氧代，羟基，直链或支链三卤代-(C1-C6)烷基和氨基(任选被一个或多个直链或支链(C1-C6)烷基取代)的基团取代。优选的杂环基团是吗啉基，哌嗪基，哌啶基，二氢三唑基和咪唑啉基。芳基理解为指苯基，联苯基或萘基，这些基团的每一个任选被一个或多个相同或不同的选自卤素，直链或支链(C1-C6)烷基，直链或支链(C1-C6)烷氧基，羟基，直链或支链三卤代-(C1-C6)烷基，氨基(任选被一个或多个直链或支链(C1-C6)烷基取代)和羧基的基团取代。杂芳基理解为指包含一个，两个或三个选自氧，氮和硫的杂原子且具有5-12个成环原子的芳族单环或双环基团，应理解杂芳基可以任选被一个或多个相同或不同的选自卤素，直链或支链(C1-C6)烷基，羟基，直链或支链(C1-C6)烷氧基，三卤代甲基和氨基(任选被一个或多个直链或支链(C1-C6)烷基取代)的基团取代。不意味着任何限制，可以提到下面的杂芳基噻吩基，吡啶基，呋喃基，吡咯基，咪唑基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，吡唑基和喹啉基。优选的杂芳基是任选被取代的吡啶基和任选被取代的喹啉基。式(I)化合物的2，3-亚甲基-氨基酸基团的优选相对构型是顺式((2R，3S)或(2S，3R))。式(I)化合物的2，3-亚甲基-氨基酸基团的优选绝对构型是(2S，3R)。式(I)的优选R1基团是环烷基和任选被取代的烷基。式(I)的优选R2基团是氨基和脒基。与对于式(I)定义的基团Ar相关的术语“芳基”优选是任选被取代的苯基。与对于式(I)定义的基团Ar相关的术语“单环含氮的杂芳基”优选是任选被取代的吡啶基。式(I)的优选X1基团是氨基和基团-NHR3，其中R3代表直链或支链芳基(C1-C6)烷基磺酰基或者任选被取代的直链或支链(C1-C6)烷基。本专利技术还涉及制备式(I)化合物的方法，其特征在于使式(II)化合物 其中n如对于式(I)所定义和Bn代表苄基，在肽偶联剂存在下与式(III)化合物反应 其中R1如对于式(I)所定义，X2代表氧原子或-NH-，和P1代表氨基官能保护基或羟基官能保护基，得到式(IV)化合物 其中n，R1，X2，Bn和P1如上定义，式(IV)化合物然后通过催化氢化或者通过水解转化为式(V)化合物 其中n，R1，X2和P1如上定义，式(V)化合物然后在肽偶联剂存在下与式(VI)化合物反应 其中Ar如对于式(I)所定义和R4代表R2或者R2-P2，R2如对于式(I)所定义和P2代表氨基官能保护基，得到式(VII)化合物 其中n，R1，R4，Ar，X2和P1如上定义，式(VII)化合物然后通过一次或多次去保护，烷基化或还原性胺化反应转化为式(I)化合物，如果需要，式(I)化合物根据常规纯化技术被纯化，如果需要的话，根据常规分离技术被分离为其异构体，并且如果需要的话，被转化为与药学可接受酸或碱的加成盐。根据A.Hercouet等描述的方法(TetrahedronAsymmetry1996，Vol.7，No.5，pp.1267-1268和Tet.Lett.1996，Vol.37，No.26，pp.4529-4532)得到式(II)化合物。除了本专利技术的化合物是新的这一事实，它们还特别具有有价值的药理学性质。它们是有效的胰蛋白酶相关的丝氨酸蛋白酶抑制剂，其与其它凝固和纤维蛋白溶解丝氨酸蛋白酶相比对于凝血酶表现出明显的选择性。因此这些性质使得它们可用于治疗稳定的或不稳定的咽峡炎，血栓形成源性疾病和/或引起血栓形成并发症的疾病，用于治疗或预防心肌梗塞和静脉或动脉血栓形成，还用于治疗血管和心血管疾病，例如动脉粥样硬化，动脉炎，静脉疾病的并发症和用于治疗涉及凝血酶生成和/或活性的所有疾病。它们可以同样用于与溶本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）的化合物，它们的异构体，以及它们与药学可接受酸或碱的加成盐：＊＊＊Ⅰ其中ｎ代表２或３，Ｒ↓［１］代表（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］）环烷基，任选取代的苯基或者被一个或多个相同或不同的选自卤素，（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］）环烷基和任选取代的苯基的基团任选取代的直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，Ｒ↓［２］代表：－氨基，－任选被一个或多个相同或不同的选自直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基和羟基的基团取代的脒基，－任选被直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基取代的胍基，或者－任选被直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基取代的异硫脲基，Ａｒ代表芳基或单环含氮杂芳基，Ｘ↓［１］代表羟基，氨基或－ＮＨＲ↓［３］基团，Ｒ↓［３］代表炔丙基，亚氨基甲基，直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基磺酰基，直链或支链芳基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基磺酰基，－ＣＯＮＲ’↓［３］Ｒ”↓［３］基团或者任选被下面的取代基取代的直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基：－ＣＯ↓［２］Ｒ’↓［３］基团，－ＣＯＮＲ’↓［３］Ｒ”↓［３］基团，－杂环基团，－氨基磺酰基，－芳基，或者－杂芳基，Ｒ’↓［３］和Ｒ”↓［３］可以是相同或不同的，各自代表氢原子，直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基磺酰基，芳基，直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基（任选被羧基，直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧羰基或者氨基甲酰基取代），或者与载有它们的氮原子形成杂环基团，应理解的是，术语“任选被取代的苯基”指被一个或多个相同或不同的选自卤素，直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基，羟基，直链或支链三卤代－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基和氨基（任选被一个或多个直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基取代）的基团取代，术语“杂环基团”指包含一个，两个或三个选自氧，氮和硫的杂原子且具有５－１２个成环原子的饱和或不饱和单环或双环基团，应理解杂环可以任选被一个或多个相同或不同的选自卤素，直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基，氧代，羟基，直链或支链三卤代－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基和氨基（任选被一个或多个直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基取代）的基团取代，术语“芳基”指苯基，联苯基或萘基，这些基团的每一个任选被一个或多个相同或不同的选自卤素，直链或支链（...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：G德，南特尤尔，P格罗尼克，T维比仁，A鲁平，
申请(专利权)人：瑟维尔实验室，
类型：发明
国别省市：FR[法国]