选择性5-HT*拮抗剂和选择性h5-HT*拮抗剂或部分激动剂的联用产品制造技术

＊＊＊ 本发明专利技术涉及一组合物，它包含第一个组分（ａ），即具有式（Ⅰ）结构的选择性５－ＨＴ↓［１Ａ］拮抗剂，其中Ｒ↓［１］是正丙基或环丁基，Ｒ↓［２］是异丙基、叔丁基、环丁基、环戊基或环己基，Ｒ↓［３］是氢并且Ｒ↓［４］是氢或甲基并且是（Ｒ）－对映体形式，和第二个组分（ｂ），即具有式（Ⅱ）结构的选择性ｈ５－ＨＴ↓［１Ｂ］拮抗剂或部分激动剂的消旋体、Ｒ－对映体或Ｓ－对映体，其中Ｘ是ＣＨ↓［２］、Ｏ；Ｙ是ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ；Ｒ↓［１］是Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基；Ｒ↓［２］是Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基、卤素；Ｒ↓［３］是（１）、（２）、（３）、（４）、（５）；Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］独立地为Ｈ或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基，并且所述组分（ａ）和（ｂ）以游离碱、溶剂化物或其可药用盐的形式存在，也涉及所述组合物的制备、包含所述组合物的药物制剂、用所述组合物以及包含所述组合物的成套药包来治疗情感性精神病如抑郁、焦虑和ＯＣＤ的应用和方法。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利
本专利技术涉及一产品，它包含选择性5-HT1A拮抗剂，特别是(R)-5-氨基甲酰基-8-氟-3-N，N-二取代-氨基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃，和选择性h5-HT1B拮抗剂或部分激动剂，特别是哌啶基-或哌嗪基-取代的1，2，3，4-四氢萘或3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃衍生物的组合物，其中各组分以游离碱、溶剂化物或其可药用盐的形式存在。本专利技术也涉及制备本专利技术组合物、包含所述组合物的药物制剂的方法及其通过联合给予或单独给予所述组合物来改善情感性精神病如抑郁、焦虑、强迫观念与行为性疾病(OCD)等治疗的应用。本专利技术背景目前，通常认为抗抑郁药服用2-4周才达到其全部临床作用。相反地，副作用却立即发生。因此，抗抑郁药起效慢给病人带来一段易受伤害期，在这段时期内，病人经历的是药物的副作用而不是治疗作用。通常，在这段时期内，当治疗医生劝说病人继续治疗时，他们有很大的精神负担。而且，对于自杀性病人来说，当缓慢起效时，他们可重新获得主动权而不经历完全翻转的症状，产生自杀的危险窗口和频繁的住院需求。起效快的抗抑郁药不仅因为它对快速缓解症状是有益的，而且也是病人和医生更易于接受的并且可减少住院需要和住院时间。其它情感性精神病如焦虑和OCD的治疗表明，它需要同样长的时间才能达到全部临床作用。R2是H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素；R3是 R4和R5独立地为H或C1-C4烷基，并且所述组分(a)和(b)是游离碱、溶剂化物优选水合物，或其可药用盐的形式，起效较快并且结果将对病人产生更有效的治疗作用。在本专利技术组合物中可包括下列5-HT1A拮抗剂作为组分(a)(R)-3-(N-环戊基-N-正丙基氨基)-8-氟-5-甲基氨基甲酰基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃(R)-8-氟-3-(N-异丙基-N-正丙基氨基)-5-氨基甲酰基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃(R)-5-氨基甲酰基-3-(N-叔丁基-N-正丙基氨基)-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃(R)-5-氨基甲酰基-3-(N，N-二环丁基氨基)-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃(R)-5-氨基甲酰基-3-(N-环丁基-N-丙基氨基)-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃(R)-5-氨基甲酰基-3-(N-环丁基-N-异丙基氨基)-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃(R)-5-氨基甲酰基-3-(N-环戊基-N-正丙基氨基)-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃(R)-5-氨基甲酰基-3-(N-环己基-N-正丙基氨基)-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃(R)-5-氨基甲酰基-3-(N-环戊基-N-环丁基氨基)-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃在WO95／11891(PCT／SE94／01010)中描述了本文所公开的(R)-5-氨基甲酰基-8-氟-3-N，N-二取代-氨基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃。(R)-5-氨基甲酰基-8-氟-3-N，N-二取代-氨基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃是以游离碱、溶剂化物优选水合物，或其可药用盐的形式存在。有机或无机酸可用于形成本专利技术化合物的无毒可药用酸加成盐。所述酸的实例包括硫酸、硝酸、磷酸、草酸、盐酸、甲酸、氢溴酸、柠檬酸、乙酸、乳酸、酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二乙酰基酒石酸、双羟萘酸、乙烷二磺酸、氨基磺酸、琥珀酸、丙酸、羟基乙酸、苹果酸、葡萄糖酸、丙酮酸、苯乙酸、4-氨基苯甲酸、邻氨基苯甲酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、4-羟基苯甲酸、3，4-二羟基苯甲酸、3，5-二羟基苯甲酸、3-羟基-2-萘甲酸、烟酸、甲磺酸、乙磺酸、羟基乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、对氨基苯磺酸、萘磺酸、抗坏血酸、环己基氨基磺酸、富马酸、马来酸和苯甲酸。可通过本领域已知的方法快速地制备这些盐。这些(R)-5-氨基甲酰基-8-氟-3-N，N-二取代-氨基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃对CNS中5-HT1A受体的特定亚基具有高亲合力并且在所述5-HT1A受体部位发挥拮抗剂作用，并且在口服给药后显示出足够的生物利用度。其它优选的第二个组分(b)的实例为式Ⅱ化合物，其中X为CH2，和其中Y为NHCO的化合物，以及其中R3为吗啉基的化合物。优选其中R1为氢、甲基或乙基并且其中R2为氢、甲基、乙基、甲氧基或溴的化合物。优选的具有式Ⅱ结构的化合物为(R)-N--4-吗啉基苯甲酰胺；(R)-N--4-吗啉基苯甲酰胺；(R)-N--4-吗啉基苯甲酰胺；(R)-N--4-吗啉基苯甲酰胺；(R)-N--4-吗啉基苯甲酰胺；(R)-N--(4-吗啉基羰基)苯甲酰胺；(R)-N--4-吗啉基羰基苯甲酰胺；(R)-N--4-吗啉基苯甲酰胺；N--4-吗啉基苯甲酰胺；(R)-N--4-吗啉基苯甲酰胺；(R)-N--4-吗啉基苯甲酰胺；N-(4-吗啉基苯基)-8-(4-甲基哌嗪基)-5-甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘-2-甲酰胺(carboxamide)；(R)-N-(4-吗啉基苯基)-8-(4-甲基哌嗪基)-5-甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘-2-甲酰胺；(S)-N-(4-吗啉基苯基)-8-(4-甲基哌嗪基)-5-甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘-2-甲酰胺；(R)-N-(4-吗啉基羰基苯基)-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘-2-甲酰胺；(S)-N--4-吗啉基苯甲酰胺；(S)-N--4-(4-哌啶酮-1-基)苯甲酰胺；(S)-N--4-(二甲基氨基羰基)苯甲酰胺；N--8-甲氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-甲酰胺。特别优选的化合物是(R)-N--4-吗啉基苯甲酰胺，(R)-N--4-吗啉基苯甲酰胺，和(R)-N--4-吗啉基苯甲酰胺。式Ⅱ化合物的(R)-对映体、(S)-对映体或消旋体可以以游离碱或其可药用盐或溶剂化物，例如水合物的形式存在。在本文中，C1-C6烷基可以是直链的或支链的。C1-C6烷基可以是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、正己基或异己基。C1-C4烷基是优选的。甲基和乙基是特别优选的。在本文中，C1-C4烷基可以是直链的或支链的。C1-C4烷基可以是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。甲基和乙基是优选的。在本文中，C3-C6环烷基可以是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在本文中，C1-C6烷氧基可以是直链的或支链的。C1-C6烷氧基可以是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、叔戊氧基、新戊氧基、正己氧基或异己氧基。优选的是C1-C4烷氧基并且特别优选的是甲氧基。在本文中，卤素可以是氟、氯、溴或碘，其中溴是优选的。本专利技术组合物可以以包含第一个活性组分(a)和第二个活性组分(b)的一种药物制剂形式存在，或者以两种不同的药物制剂形式存在，一个制剂是第一个活性组分(a)的药物制剂并且另一个制剂是第二个活性组分(b)的药物制剂。药物制剂可以以片剂或胶囊剂、粉剂、混合物、溶液剂或其它适宜的药物制剂形式存在。可通过将上述定义的选择性5-HT1A拮抗剂并入上述定义的选择性h5-H本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种组合物的消旋体、Ｒ－异构体或Ｓ－异构体组合，它包含第一个组分（ａ），即具有式Ⅰ结构的选择性５－ＨＴ↓［１Ａ］拮抗剂＊＊＊ （Ⅰ）其中Ｒ↓［１］是正丙基或环丁基，Ｒ↓［２］是异丙基、叔丁基、环丁基、环戊基或环己基，Ｒ↓［３］是氢并 且Ｒ↓［４］是氢或甲基并且是（Ｒ）－对映体形式，和第二个组分（ｂ），即具有式Ⅱ结构的ｈ５－ＨＴ↓［１Ｂ］拮抗剂或部分激动剂＊＊＊ （Ⅱ）其中Ｘ是ＣＨ↓［２］、Ｏ；Ｙ是ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ；Ｒ↓［１］是Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］ 烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基；Ｒ↓［２］是Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基、卤素；Ｒ↓［３］是＊＊＊，－ＣＦ↓［３］，－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↓［４］Ｒ↓［５］；Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］独立地为Ｈ或Ｃ↓ ［１］－Ｃ↓［４］烷基，并且所述组分（ａ）和（ｂ）以游离碱、溶剂化物或其可药用盐的形式存在。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：S贝里，S罗斯，SO托尔贝里，
申请(专利权)人：阿斯特拉曾尼卡有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]