卡维地洛-盖仑制剂制造技术

本发明专利技术涉及由难溶性活性物质制备速溶药物制剂的方法，其中用所述活性物质与一种或多种水溶性辅料制备水悬浮液，然后通过常规方法把水除去来将所得水悬浮液加工成固体药物制剂。本发明专利技术还涉及依据本发明专利技术方法制得的溶解速度为３０分钟后至少溶解７０％的活性物质的速溶药物制剂。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及由易于聚结的难溶性活性物质制备速溶药物制剂的方法，其溶解速度为30分钟后至少溶解70％，和通过所述方法制得的药物制剂。对于治疗作用来说，当药物自身在胃肠区域不能发挥其活性时，药物剂型在胃肠道中的释放并且随后进行吸收是必需条件。这些活性物质所带来的有关问题是，由于其溶解度很小或溶解速度很低而使得在胃肠道水介质中达到地浓度非常低，或者由于从其它辅料系统中的释放被阻碍，结果导致活性物质的溶解是决定吸收速度的步骤。由于吸收速度很低，这些活性物质不能达到合适的生物利用度。这种成问题的药物通常是指溶解度低于5g/l水、或从固体剂型中溶解的速度为30分钟后低于50％的药物。所述溶解度和释放速度是通过标准方法测定的，例如依据USP ⅩⅫ桨式法(paddle method)测定的。由于活性物质的性质导致在增加溶解度方面的限度相当窄(例如形成盐，用不影响活性或在血液中又裂解掉的溶解性改善基团衍生化，制备可溶性溶剂化物或其它复合物，或转化成高能并因此更好溶解的晶体形式)，在过去人们把主要注意力集中在提高溶解速度上。因为根据已知的Fick定律，活性物质的溶解速度与其面积、颗粒表面与溶液间的活性物质浓度梯度、以及附着在颗粒上的扩散膜的厚度成正比，所以当扩散系数是由活性物质和溶液介质决定时，有3种提高溶解速度的选择。扩散层的厚度实际上取决于活性物质颗粒在胃肠道内的运动，并因此其可能的影响相对较小。提高浓度梯度限度较窄，这是因为只有通过加入崩解剂和表面活性剂才能获得活性物质颗粒在可利用胃肠区域的最快分布。出于这个原因，人们产生了最大可能的活性物质面积。例如，通过细粉碎或迅速沉淀将活性物质转化成微晶或无定形状态，或者通过把活性物质溶解在辅料熔化物中或溶于易溶的辅料中、然后固化或将溶剂蒸发，来使活性物质在辅料中以分子形式分散、无定形或微晶分布。然而，已经发现通过粉碎或沉淀获得的微晶或无定形的活性物质颗粒易于重结晶，这是由于在加工过程中、尤其是在压力下或加入溶剂时它们具有非常高的表面能量所致，并且还由于贮存时间相当长所致，因此使得表面积变小，溶解速度非控制地下降。还已经发现，细小颗粒趋于结合在一起形成较大的固体聚结物，当这种聚结物置于溶剂中时，其难以分开，并因此具有类似于比表面积较小的相应较大颗粒的性质。因此，人们用过量可溶性辅料与这种活性物质一起粉碎，以通过赋形剂颗粒将活性物质颗粒从物理上分开。然而，即使采用过量很多的赋形剂，也不能通过这些步骤完全阻止活性物质颗粒的重结晶或聚结，因此这种制剂的溶解速度不是最佳的，尤其不是非时间依赖性的。获得细分散活性物质的第二种可能方法是将活性物质分布在亲水性可溶性辅料的基质中。在这方面，据证明水溶性聚合物是特别合适的，例如聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇以及其它水溶性聚合物。根据活性物质的特性，可通过将活性物质溶解在辅料熔化物中并通过将熔化物喷雾固化或将固化的熔化物粉碎来获得这种细颗粒，可将所得颗粒加工成胶囊或片剂，如果需要的话与其它辅料混合后再进行加工。如果活性物质不能适当溶解，或者如果活性物质被辅料熔化温度破坏，可将这两种组分溶于适当溶剂中，将溶剂除去后再以基本上均匀混合物的形式从溶剂中回收这两种组分。这种方法的缺点特别是，活性物质难以溶解在水中，实际上只能使用有机溶剂，这样加工过程会伴有已知的工作场所安全性和环境污染方面的问题。此外，由于溶解度条件，并不是所有活性物质都能采用这种方法加工，并且所得到的在辅料基质中无定形或分子形式分布的活性物质趋于重结晶，并趋于改变活性物质的溶解速度。本专利技术的目的是，开发出由溶解速度通常为30分钟后溶解不到50％并易于聚结或重结晶的难溶性活性物质制备速溶药物制剂的高效率且不污染环境的方法。本专利技术的另一目的是制备难溶性活性物质，例如卡维地洛(carvedilo1)的速溶药物制剂。本专利技术的问题可通过下述方法令人惊奇地轻易解决用难溶性活性物质与一种或多种水溶性辅料制备水悬浮液，然后除去水来将该水悬浮液加工成固体制剂。更具体地说，本专利技术涉及由难溶性活性物质制备溶解速度为30分钟后至少溶解70％的速溶药物制剂的方法，其中用所述活性物质与一种或多种水溶性辅料制备水悬浮液，然后通过常规方法把水除去来将所得水悬浮液加工成固体药物制剂。根据本专利技术，将难溶性活性物质，例如卡维地洛，与一种或多种适当辅料的水溶液混合，然后将水除去。已经发现，使用粒径低于500μm、优选粒径低于250μm、特别优选粒径低于100μm的活性物质是特别有利的。为此，可通过已知方法将用于本专利技术的活性物质机械粉碎。在一个优选的实施方案中，使用卡维地洛或4-丙氧基]吲哚作为活性物质。依据本专利技术，术语“辅料”是指不与活性物质发生不利反应的易溶于水的任何可药用物质。因此可使用所有常规粘合剂、填充剂、崩解剂和/表面活性剂(湿润剂、表面活性剂)。单糖和二糖，例如蔗糖、葡萄糖和乳糖；低聚糖和多糖，例如淀粉；糖醇，例如甘露糖醇和山梨糖醇；易溶于水的纤维素衍生物，例如甲基羟丙基纤维素；聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇是优选的。此外，还可以使用其它已知药物辅料。易溶于水的辅料是优选的，这是因为取决于这类辅料的溶解度，必需再次除去相应量的水。为了防止除水过程中的费用太高，辅料的量应保持尽可能地低。因此，在悬浮液中，根据制剂的类型和大小以及必需物质和赋形剂的量，活性物质/辅料的干物质比例为1∶0.01-1∶500、优选为1∶0.1-1∶50、特别优选为1∶0.1-1∶10。如果需要的话，可将表面活性剂加到难溶性活性物质的水悬浮液中，活性物质与表面活性剂的比例为至多1∶1，优选至多1∶0.3，在特别优选的实施方案中至多1∶0.05。所用表面活性剂既可以是离子型表面活性剂，也可以是非离子型表面活性剂，例如苯扎氯铵、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物(例如PluronicF68)、烷基硫酸盐，优选十二烷基硫酸钠和硬脂酸酯，例如聚乙二醇-400-硬脂酸酯(Myri)。依据本专利技术一个实施方案，将表面活性剂溶于水，把难溶性活性物质与一种或多种辅料混合在该溶液中。此外，还可将水不溶性赋形剂混合在活性物质和辅料的水悬浮液中，或者将该水悬浮液施加到这种水不溶性赋形剂上。水溶性赋形剂与活性物质的比例可以为至多50∶1。在优选的实施方案中，将难溶性活性物质和水不溶性赋形剂以及如果需要的话与其它水溶性辅料一起搅拌到辅料水溶液中。水不溶性赋形剂优选为高度分散的二氧化硅或氧化铝。按固体活性物质的量计，高度分散的二氧化硅或氧化铝的比例为至多20％。制备完优选的水悬浮液以后，通过已知方法将该优选的水悬浮液转化成固体药物制剂。例如，优选的方案可以是喷雾干燥，根据干燥器大小和雾化类型，可获得粉末或颗粒。可将这些粉末或颗粒(可能是在先制粒后的粉末)进一步加工成固体药物剂型，例如片剂、糖锭剂、胶囊剂、小丸剂或小球剂。如果需要的话，还可以掺入其它常规辅料，例如填充剂如亲水性碳水化合物，例如糖，例如优选葡萄糖、乳糖和蔗糖，例如糖醇，例如甘露糖醇和山梨糖醇；例如淀粉和淀粉衍生物；粘合剂，例如明胶、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮衍生物和L-HPC；崩解剂，例如羧甲基纤维素、淀粉1500和羧甲基淀粉钠，离子型和非离子型表面活性剂，润滑剂例如滑石或聚乙二醇；润滑剂和脱模剂，例如硬脂本文档来自技高网...

【技术保护点】
由难溶性活性物质制备溶解速度为３０分钟后至少溶解７０％的速溶药物制剂的方法，其中用所述活性物质与一种或多种水溶性辅料制备水悬浮液，然后通过已知方法把水除去来将所得水悬浮液加工成固体药物制剂。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：RD加贝尔，W普雷斯，A沃尔，
申请(专利权)人：罗切诊断学有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]