结晶卡维地洛、其制备方法、药物组合物和制药用途技术

本发明专利技术涉及一种制备卡维地洛的改良方法、涉及卡维地洛的新结晶水合物和溶剂合物、其药用组合物和制药用途。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种制备卡维地洛的改良方法、以及一种卡维地洛的新结晶水合物和溶剂合物以及形态、它们的制备方法及其药用组合物。
技术介绍
卡维地洛是一种具α1阻断活性的非选择性β-肾上腺素能阻断剂。卡维地洛也称为(±)1-(9H-咔唑-4-基氧基)-3-氨基]-2-丙醇(CAS登记号72956-09-3)，具有式I的结构 卡维地洛具有一手性中心，可以以独立的立体异构体或外消旋形式存在。外消旋卡维地洛是用于治疗充血性心力衰竭和高血压的COREG的活性成分。卡维地洛的非选择性β-肾上腺素能活性存在于S(-)对映体中，α1阻断活性以同等效率存在于R(+)和S(-)对映体中。外消旋体和立体异构体可按照本领域人们熟悉的方法(EP B 0127099)获得。卡维地洛的合成通过引用并入本文的美国专利4,503,067号公开了一种通过下示反应制备卡维地洛的方法 其中4-(环氧乙烷-2-基甲氧基)-9H-咔唑(式II)与(2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺(式III)反应形成卡维地洛(I)。上述方法产生低收率的卡维地洛，至少部分是因为除了卡维地洛外该方法还产生下面结构的含两个式II化合物分子的杂质(bis impurity)(式IV) (参见EP918055)。为了减少式IV的形成和提高卡维地洛的收率，EP918055提出使用2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺(式III)的苄基保护形式。卡维地洛多晶型物通过引用并入本文的国际专利申请WO99/05105号公开了卡维地洛可根据制备方法而分离为两种多晶型物。据报道称为型I和型II的两种多晶型物是单向转变的，可通过其红外、拉曼和X-射线粉末衍射光谱加以区分。在文献中没有发现存在卡维地洛的水合溶剂合物形态的证据。同质多晶是一些分子和分子络合物在固态下呈现超过一种的晶型的性质。单种分子可产生多种具有不同物理性质的晶型(也称为“多晶型物”、“水合物”或“溶剂合物”)。对于多晶型物和多晶型物的药物用途的综述可参见G.M.Wall，Pharm Manuf.3，33(1986)；J.K.Haleblian和W.McCrone，R Pharm.Sci.，58，911(1969)；和J.K.Haleblian，J.Pharm.Sci.，64，1269(1975)，这些文献均通过引用并入本文。不同晶型的存在和物理性质可通过各种技术如X-射线衍射光谱法、差示扫描量热法和红外光谱法来测定。不同晶型物理性质上的差异源于在本体固体物中相邻分子(络合物)的取向和分子间相互作用。因此，多晶型物、水合物和溶剂合物是具有相同分子式但与多晶型物族中的其它形式相比具有不同的有利和/或不利物理性能的不同固体物。多晶型物、水合物和溶剂合物的存在和物理性质是不可预测的。可形成多晶型物、水合物或溶剂合物的药用化合物的最重要物理性质之一是其在水溶液中的溶解性，特别是在患者胃液中的溶解性。其它重要性质涉及将所述形式加工成药剂的难易性，诸如粉末或颗粒形式的易流动性和决定该形式的晶体是否在压成片时相互粘合的表面特性。本专利技术简述本专利技术提供了一种制备卡维地洛的方法，包括使式II化合物4-(环氧乙烷-2-基甲氧基)-9H-咔唑 与式III化合物2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺反应的步骤， 其中式III化合物相对于式II化合物摩尔过量。本专利技术还提供了结晶卡维地洛水合物。本专利技术还提供了结晶卡维地洛。本专利技术还提供了结晶卡维地洛(甲乙酮)溶剂合物。本专利技术还提供了结晶卡维地洛型III，其特征在于其X-射线粉末衍射图案具有在约8.4±0.2，17.4±0.2和22.0±0.2度2θ的峰。本专利技术还提供了结晶卡维地洛型IV，其特征在于其X-射线粉末衍射图案具有在约11.9±0.2，14.2±0.2，18.3±0.2，19.2±0.2，21.7±0.2和24.2±0.2度2θ的峰。本专利技术还提供了结晶卡维地洛(甲乙酮)溶剂合物型V，其特征在于其X-射线粉末衍射图案具有在约4.1±0.2，10.3±0.2和10.7±0.2度2θ的峰。本专利技术还提供了卡维地洛HCl水合物，其特征在于其X-射线粉末衍射图案具有在约6.5±0.2，10.2±0.2，10.4±0.2，15.8±0.2，16.4±0.2和22.2±0.2度2θ的峰。本专利技术还提供了一种制备结晶卡维地洛型I的方法，包括下面步骤通过加热将卡维地洛溶解于溶液中；加热溶液直到结晶卡维地洛完全溶解；降低溶液的温度；将溶液搅拌一段时间；进一步降低溶液温度；进一步将溶液搅拌一段时间；收集结晶卡维地洛型I。本专利技术还提供了一种制备结晶卡维地洛型II的方法，包括下面步骤通过将卡维地洛溶解于溶剂中形成溶液；通过冷却溶液沉淀卡维地洛型II；分离结晶卡维地洛型II。本专利技术还提供了一种制备结晶卡维地洛型II的方法，包括下面步骤通过将卡维地洛溶解于溶剂混合物中形成卡维地洛溶液；通过冷却溶液到约-20℃沉淀卡维地洛型II；分离结晶卡维地洛型II。本专利技术还提供了一种制备结晶卡维地洛型III的方法，包括下面步骤将卡维地洛溶解于溶剂中形成溶剂溶液；用水作为反溶剂从所述溶剂溶液中沉淀结晶卡维地洛型III。本专利技术还提供了一种制备结晶卡维地洛型III的方法，包括下面步骤将卡维地洛通过加热溶解于溶液中；冷却该溶液混合物；和收集结晶卡维地洛型III。本专利技术还提供了一种制备结晶卡维地洛型IV的方法，包括下面步骤将卡维地洛溶解于溶剂中形成溶剂溶液；将一种反溶剂加入到该溶剂溶液中；和从该溶剂溶液中沉淀结晶卡维地洛型IV。本专利技术还提供了一种制备结晶卡维地洛型V的方法，包括将卡维地洛溶解于一种溶剂中形成溶剂溶液和从该溶剂溶液中沉淀并分离结晶卡维地洛型V的步骤。本专利技术还提供了一种制备结晶卡维地洛型V的方法，包括将卡维地洛溶解于一种溶剂中形成溶剂溶液和从该溶剂溶液中沉淀并分离结晶卡维地洛型V的步骤，其中沉淀步骤通过加入反溶剂来进行。附图简述附图说明图1显示了卡维地洛型III的X-射线衍射图案。图2显示了卡维地洛型III的DTG热曲线。图3显示了卡维地洛型IV的X-射线衍射图案。图4显示了卡维地洛型IV的DTG热曲线。图5显示了卡维地洛型V的X-射线衍射图案。图6显示了卡维地洛型V的DTG热曲线。图7显示了卡维地洛HCl的X-射线衍射图案。本专利技术详述此中所用的术语“卡维地洛”包括卡维地洛的水合物和溶剂合物。术语“水含量”是指基于如在药典论坛(Pharmacopeia Forum)24卷1期5438页(1998年1-2月)中所述的干燥失重法(“LOD”法)、测定水含量的卡尔·费歇尔测定法或热解重量分析法(TGA)的水含量。术语“水当量”是指水的摩尔当量。除非另加说明，否则本文中所有百分比均为重量百分比。本领域技术人员理解术语“无水”用于指卡维地洛时是指卡维地洛基本上无水。本领域技术人员理解术语“半水合物”用于指卡维地洛时是指具有约2.2％(重量)水含量的晶体物质。本领域技术人员理解术语“水合物”是指水含量约为或高于2％(重量)的盐酸卡维地洛晶体物质。本领域技术人员理解术语“甲乙酮的溶剂合物”是指晶格中所含溶剂量高于1％的卡维地洛。本领域技术人员也理解术语含1摩尔的“甲乙酮的溶剂合物”是指甲乙酮含量为约14％(重量)的卡维地洛。卡维地洛的水合物和溶剂合物形式为新形式并本文档来自技高网...

【技术保护点】
结晶卡维地洛型Ⅲ，特征在于其Ｘ－射线粉末衍射图在８．４±０．２，１７．４±０．２和２２．０±０．２度２θ具有峰。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：J希尔德谢姆，S费诺格夫，J阿伦希梅，BZ多利茨基，S本瓦利德，I科尔，
申请(专利权)人：特瓦制药工业有限公司，
类型：发明
国别省市：IL[以色列]