假多晶型的卡维地洛制造技术

本发明专利技术涉及１－（４－咔唑基氧基）－３－［２－（２－甲氧基苯氧基）乙氨基］－２－丙醇（卡维地洛）的假多晶型或者其旋光活性形式或药学上可接受的盐的假多晶型、其制备方法和含有它们的药物组合物。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及(±)1-(4-咔唑基氧基)-3--2-丙醇(卡维地洛)的假多晶型和旋光活性形式或者其药学上可接受的盐的假多晶型。本专利技术也涉及制备卡维地洛这种假多晶型的方法和含有它们的药用组合物。卡维地洛为非选择性的β阻滞剂，具有扩张血管的作用，这种作用是由于对α1-肾上腺素受体的拮抗作用而产生的。而且，卡维地洛也有抗氧化作用。卡维地洛是欧洲专利0 004 920的主题并且能够根据其中所描述的方法来生产。卡维地洛分子中具有手性中心，因此可以存在单独的立体异构体或者外消旋形式。根据本领域公知的方法(EP-B-0127099)，可以得到其外消旋物和立体异构体。相对于EP 0 004920中描述的熔点为114-115℃的卡维地洛(在下文中称II型卡维地洛)，WO 99/05 105描述了熔点为123-126℃的卡维地洛的热力学稳定变型(在下文中称I型卡维地洛)。在药学上相应的1-8的pH值范围内，卡维地洛在水介质中的溶解度为1mg-100mg/100ml(依pH值而定)。人们已经发现某些药物的生产是有问题的，特别是在配制高浓度的肠胃外制剂(如注射溶液)或用于眼或口给药的小计量给药形式的其它制剂中。如商业制剂中的速释卡维地洛制剂在经口给药的情况下，可达到80％再吸收，而相当大的一部分再吸收的卡维地洛则被迅速代谢。在关于卡维地洛胃肠的再吸收的研究中，已确知在通过胃肠道如回肠和结肠的过程中，卡维地洛的再吸收很差，仅占在胃内再吸收的一部分。已经发现这很棘手，尤其在开发需几个小时释放的延迟释放形式时。据估计，较差的再吸收完全或至少部分是由于卡维地洛的溶解性随着pH值的增加而降低所致。在强酸区间(pH约1-2)内，其溶解性非常低。为了改善再吸收，尤其是在肠下部的再吸收，对辅助剂以及有益于增加卡维地洛溶解性和/或溶出速度的制剂进行了研究。因此，本专利技术的一个目的为通过应用在制药技术中能获得的物质来改进卡维地洛的再吸收(尤其在经口给药的情况下)，特别是在肠下部的再吸收。根据本专利技术，申请人现在已惊奇地发现，(±)1-(4-咔唑基氧基)-3--2-丙醇(卡维地洛)的假多晶型，尤其是卡维地洛水合物、特别是卡维地洛半水合物(在下文中称IV型)可以以高浓度配制为组合物，该组合物还含有某些选择的辅助剂。含有IV型卡维地洛的组合物相对于含有I型或II型卡维地洛的制剂的活性物质再吸收较佳，因此具有改善的生物利用度。依据制备方法的不同，可将卡维地洛以不同的晶型进行分离。三个多晶型均是单向转变的并可以根据它们的红外线以及X射线衍射光谱以及它们的熔点来识别的。在一个优选的实施方案中，本专利技术提供了与基本上不含其他物理形式的一个新的卡维地洛晶体变型(IV型)，通过差示扫描量热法测得熔点约为TOnset 94-96℃。IV型的红外线光谱相对于I型和II型的光谱在拉伸振动范围(3526，3492和3400cm-1)内显示出很大的差异。IV型卡维地洛的X射线粉末衍射图的特征峰在2θ＝7.0、8.3、11.5、15.7和17.2。在此所用的术语“假多晶型”涉及水合物和溶剂合物，优选水合物。卡维地洛的假多晶型(如水合物和溶剂合物)在晶格中含有不同量水或溶剂合物。术语“水合物”包括在晶格中存在不同量的水的化合物，如半水合物、单水合物、双水合物，优选半水合物。卡维地洛的“药学上可接受的盐”包括如Na或K盐的碱金属盐，如Ca和Mg盐的碱土金属盐，以及与如对生物体无毒的盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸或甲苯磺酸等有机或无机酸形成的盐。对于外消旋物的拆分，可应用如酒石酸、苹果酸、樟脑酸或樟脑磺酸等酸。在本申请中，当提及I型、II型和IV型卡维地洛基本上不含其他物理形式的卡维地洛时，是指在制剂中所提及的I型、II型或IV型卡维地洛按重量计分别至少为75％、优选90％、更优选95％。卡维地洛假多晶型即水合物和溶剂合物，通常能够通过使卡维地洛在其中溶解的溶剂中结晶进行制备，所述溶剂为如醇类(如甲醇、乙醇和异丙醇)、丙酮、乙腈、氯仿、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二氯甲烷或者它们之间或它们与水的混合物。而且，IV晶型的卡维地洛可通过如下所描述的从卡维地洛喷雾凝固的物质中分离出IV型、随后在甲醇/水中再结晶的制备方法来制备。因而，根据WO 01/74357中的实施例4所述的方法，IV型卡维地洛首次从所制备的喷雾凝固物质中分离出来。然后用II型卡维地洛作为原料，用IV型卡维地洛种晶，使IV型卡维地洛结晶。另一方面，本专利技术提供含有假多晶型的卡维地洛的药物组合物，尤其是含有基本上不含有其他卡维地洛物理形式的IV型卡维地洛的组合物，该组合物还含有药学上可接受的载体和/或辅助剂，并且如果需要，该组合物还可含有其他活性成分。这种组合物可以用于治疗或预防疾病。本专利技术化合物可采用任何适当的方式给药，优选采用这样的药物组合物，即使其适合一定的给药途经并且能够提供治疗所需的有效剂量。化合物和组合物可通过例如口服、血管内、腹膜内、皮下、肌内或局部给药。优选的给药形式是口服给药。药物组合物可为片剂、胶囊、霜剂、膏剂、胶凝剂、洗剂、混悬剂或溶液。药物组合物优选为剂量单位形式，其中含有特定量的活性成分。例如，这种剂量单位可以为片剂或胶囊。预防或阻止疾病恶化所需的本专利技术化合物的治疗上有效的剂量由本领域普通技术人员可容易地确定。本专利技术化合物和/或组合物在治疗疾病中的剂量范围可依照不同因素进行选择，这些因素包括患者的疾病类型、年龄、体重、性别以及身体状况，还要依照疾病的严重程度，因此，剂量范围很广。哺乳动物的适当的日剂量依据患者的状况以及其他因素变化范围可以很大。然而，适当的剂量约为0.01-100mg/每公斤体重，特别是约为0.05-3mg/每公斤体重，分别为0.01-10mg/每平方厘米皮肤。活性成分也可通过注射给药。在治疗时，通常将本专利技术的化合物与一种或多种适于已定的给药方式的辅助剂结合。若口服，化合物可与乳糖、蔗糖、淀粉、链烷酸纤维素酯、纤维素烷酯、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸和硫酸的钠盐及钙盐、明胶、金合欢、藻酸钠盐、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯醇混合，由此制成片剂或胶囊以方便给药。另外，还可将化合物溶解于水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、苄醇、氯化钠和/或各种缓冲液中。在膏剂、霜剂或胶凝剂中所用的适当添加剂为如石蜡、凡士林、天然蜡、淀粉、纤维素或聚乙二醇(PEG)。其他的辅助剂和给药方式在药学领域是公知的。用所选的不是表面活性的辅助剂(如聚乙二醇(PEG)或者糖替代物)以及非离子的表面活性剂(如聚氧乙烯硬脂酸酯，如Myrj52或者聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物，如PluronicF 68)可以制备含有卡维地洛、尤其是含有II型卡维地洛假多晶型的优选药物组合物。在前述的聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物中，亲水的聚氧乙烯基团的含量优选为70％-90％。在特别优选的实施方案中，亲水的聚氧乙烯基团与疏水的聚氧丙烯基团的比约为80∶20，平均分子量优选约为8,750。前述的聚氧乙烯硬脂酸酯的优选亲水亲脂平衡值(HLB)为10-20、优选14-20、更优选16-18。已经发现，在一系列糖替代物中，异麦芽糖(氢化的异麦芽糖)即Pal本文档来自技高网...

【技术保护点】
（±）１－（４－咔唑基氧基）－３－［２－（２－甲氧基苯氧基）乙氨基］－２－丙醇或者其旋光活性形式或者其药学上可接受的盐的假多晶型。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：AG布本多尔夫，RD加贝尔，M亨宁，S克里默，G诺伊格鲍尔，W普雷斯，A沃尔，
申请(专利权)人：弗哈夫曼拉罗切有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]