泡腾制剂制造技术

本发明专利技术涉及泡腾制剂形式的、用于口服给药的、快速崩解的给药剂型，用于对碱性敏感的活性成分，特别是司来吉兰，该剂型包含对碱性敏感的活性成分和泡腾基质，该基质由一种或多种碱土金属碳酸盐、有机食用酸和／或柠檬酸的碱金属盐组成，该剂型在适当时还包含药学上可接受的助剂。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及泡腾制剂形式的固体快速崩解的给药剂型，用于对碱性敏感的活性成分，特别是司来吉兰，还涉及它们的制备方法。司来吉兰(=L-N-(1-苯基异丙基)-N-甲基-2-丙炔基-胺)或其药学上可接受的盐在帕金森氏病的治疗中是以片剂的形式使用的。专利文献中已经描述了大量用于司来吉兰的给药剂型。EP404807、EP 406488、EP 509761、EP 591432、EP 593807、EP 617515、WO 94/23707、EP 647137、EP 683668、WO 95/18603、EP 655900和WO 96/02239要求保护透皮给药剂型，例如包括贴剂。EP 582186、WO 96/01612和US 5484608描述了用于司来吉兰控释的药物剂型，例如片剂的形式，US 5128145描述了渗透作用的释放系统，WO 96/22435描述了正常释放的口服制剂。专利申请WO96/12472的专利技术主题是包含活性成分司来吉兰的脂质体组合物。WO97/17067要求保护颊部和舌下给药剂型。WO 95/07070描述了泡腾制剂，为了避免在泡腾制剂溶解时可能生成柠檬酸三钙的不溶性残余物，该泡腾制剂包含至少两种不同的食用酸。WO 93/00886描述了具有良好贮藏稳定性的泡腾片，用于对碱性敏感的活性成分，例如乙酰半胱氨酸、卡托普利和米诺地尔，所述片剂包含一种泡腾基质，该基质含有一种固体食用有机酸作为载体晶体、一种碱金属碳酸盐或碳酸氢盐和该酸的碱金属盐。在载体晶体上涂有两层。第一层由不同于载体晶体的酸组成，第二层由两种酸之一的碱金属盐组成。司来吉兰在含碱泡腾制剂中是不稳定的。即使多层构造也不足以稳定化。碱金属碳酸盐和碳酸氢盐的碱性比碱土金属碳酸盐更强，后者例如是碳酸钙。到目前为止，还没有适合于司来吉兰的泡腾制剂，它是一种对碱性敏感的活性成分。其部分原因可能是由于司来吉兰的不稳定性，迄今这样的制剂仍是不成功的，如附图说明图1所示。特别是对老年人，不同病症的治疗要求非常频繁地服药，在某些情况下甚至是长期服药。由于强烈的震颤，帕金森氏病患者通常在服用片剂(随后饮用流体)时面临问题。同样，片剂的服用对吞咽困难的患者来说也是非常困难的。因此，需要新颖的固体快速崩解的给药剂型，特别是可溶性片剂、颊用片或可溶性颗粒形式的泡腾制剂，即使对老年人来说也是容易给药的。本专利技术的一个目的是提供新颖的和治疗学上有利的泡腾制剂，用于司来吉兰和其他对碱性敏感的活性成分。根据EP 521388，可溶性片剂也特别适用于与其他可溶性片剂结合使用，例如L-多巴和苄丝肼。本专利技术达到了这个目的，本专利技术提供了泡腾制剂形式的、用于用水或不用水口服给药的、快速崩解的给药剂型，它包含对碱性敏感的活性成分和泡腾基质，该基质由一种或多种碱土金属碳酸盐、有机食用酸和/或柠檬酸的碱金属盐组成，该剂型在适当时还包含药学上可接受的助剂。本专利技术提供了颗粒、片剂或扁囊(Sachets)形式的泡腾制剂。片剂也可以是颊用片。本专利技术的一特别实施方式涉及包含司来吉兰或其药学上可接受的盐的泡腾制剂。通过水的加入或者唾液与该泡腾制剂的接触，随着CO2气体的放出而生成悬浮液或溶液，所述悬浮液或溶液在服药过程中具有良好的味道。这里，活性成分的快速释放是特别重要的，以确保快速发挥作用。这一点特别适用于颊用片。适用于各种活性成分和维生素的泡腾制剂是现有技术已知的。这些泡腾制剂一般包含一种能够释放CO2的试剂和一种诱导CO2释放的试剂。优选使用的能够释放CO2的试剂是碱金属碳酸盐或碱金属碳酸氢盐，例如碳酸钠或碳酸氢钠。碱土金属碳酸盐制剂主要涉及无机物制剂。用于诱导CO2释放的试剂是食用有机酸或其盐，它们以固体形式存在，能够与活性成分和其他助剂配制成颗粒或片剂，而不会过早地放出CO2。适合的食用有机酸例如是酒石酸、苹果酸、富马酸、己二酸、琥珀酸、抗坏血酸、马来酸或柠檬酸。药学上可接受的酸性盐例如是以固体形式存在的多元酸的盐，其中还存在至少一个酸官能团，例如磷酸二氢钠或磷酸氢二钠，或相应的柠檬酸盐。活性成分既可以作为易溶性化合物存在于泡腾制剂中，也可以在溶解过程中通过成盐作用而被溶解。不过，分散微溶性活性成分也是可能的。盐酸司来吉兰对常规的泡腾基质是极为敏感的，例如碳酸氢钠、碳酸钠或柠檬酸氢钠与有机食用酸的组合，后者例如是柠檬酸或酒石酸。在这些常规的泡腾制剂中，活性成分司来吉兰被分解为苯丙胺、去氧麻黄碱(metamphetamine)和去甲基司来吉兰，活性成分发生升华作用。应当注意，仅部分地发生向上述代谢产物的分解作用。在碱金属化合物、特别是碱金属碳酸盐的存在下，司来吉兰的主要部分升华，因此令人惊奇的是，即使在仅有轻微代谢作用的情况下也发生活性成分的损失。从图2可以看出，这些司来吉兰泡腾制剂在贮藏后不再达到所需的纯度和量。令人惊奇的是，根据本专利技术的基于碱土金属的泡腾制剂是非常稳定的。这里，一种优选的实施方式是使用碳酸钙和柠檬酸作为泡腾基质。如果一部分碳酸钙与柠檬酸反应得到柠檬酸钙，那么可能是有利的。少量柠檬酸钠不会导致不稳定。不过，其量不可以超过泡腾制剂总重量的15％。在室温下，甚至在40℃与75％相对大气湿度的应力试验(Stresstest)中，根据本专利技术的司来吉兰泡腾制剂显示没有有关量的损失(图3)。这一点是特别重要的，这是由于泡腾制剂在生产、罐装和贮藏过程中不得不加以充分的保护免受大气湿度的影响，因此制备过程一般仅在室温和较低大气湿度下进行(Ritschel，Bio Tablette，Echtio Cauher KG 1966，p.115f)。正如Wells在《药物预制备》(Pharmaceutical Preformulation)(John Wiley 1988)中所公开的，碱性催化作用在大量药物中是造成不稳定的决定性机制。在泡腾片中，碳酸钙通常仅用于钙疗法，而不是作为活性成分的药用赋形剂，在后者情况下钙对治疗没有贡献。含钙泡腾片一般用于治疗无机物代谢。WO 95/07070描述了用于制备药物制剂的基于碳酸钙和柠檬酸的泡腾颗粒，其中5-20重量份柠檬酸被至少一种其他的食用酸，例如苹果酸代替。碳酸钙在制药技术中也用作额外的助剂，例如用作糖衣的助剂或者增充剂(Fiedler，助剂词典(Lexikon der Hilfsstoffe)，3rdedition，1989)。根据本专利技术的泡腾制剂可以制成在40至80ml水中的、具有良好味道的、即可饮用的溶液或悬浮液，在震颤的情况下也是易于饮用的。这也适用于老年病患者。颊用或舌下泡腾制剂是在口腔粘膜上直接给药的。微型泡腾片例如含有5至10mg司来吉兰HCl和大约1200mg泡腾基质，“标准的”泡腾片含有2000mg至7000mg泡腾基质，颊用制剂含有50至500mg泡腾基质。颊用制剂的剂量可以是相当低的，例如1-5mg司来吉兰。在低剂量活性成分的情况下，根据本专利技术的泡腾制剂可以包含高达90％泡腾基质，在高剂量活性成分的情况下，包含30％至70％泡腾基质。泡腾制剂也可以与其他活性成分组合服用，这在用司来吉兰治疗帕金森氏病的情况下是经常需要的。因此，司来吉兰泡腾制剂可以与其他可溶性片剂组合给药，特别是L-多巴/苄丝肼组合或可溶性金刚本文档来自技高网...

【技术保护点】
泡腾制剂形式的、用于口服给药的、固体快速崩解的给药剂型，它包含对碱性敏感的活性成分和泡腾基质，该基质由一种或多种碱土金属碳酸盐、有机食用酸和／或柠檬酸的碱金属盐组成，该剂型在适当时还包含药学上可接受的助剂。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：W忒利塔特，MA皮斯克尼格，G考贝尔，
申请(专利权)人：维亚特里斯两合公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]