含有曲马朵的药物组合物用于制备治疗偏头痛或类偏头痛的药物制造技术

本发明专利技术涉及药物组合物，其含有作为活性成分的曲马杂或其一种对映体或其一种药用盐和灭吐灵，哌双咪酮或具有促动力学和止吐作用的其它物质或它们的一种药用盐。所述组合物用于治疗偏头痛，类偏头痛及伴随呕吐和／或恶心（如在化疗中）和／或延迟胃排空（如在糖尿病胃轻瘫中）的疼痛。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物组合物的用途，该药物组合物可以用于治疗偏头痛或类偏头痛以及伴随有恶心和／或呕吐(例如在化疗情况下)和／或胃排空延迟(例如术后的糖尿病性胃轻瘫)等症状的疼痛状态，其含有作为活性成分的曲马朵或其一种对映体或其一种药用盐以及灭吐灵、哌双咪酮或其它前动力学和止吐活性物质或它们的一种药用盐。偏头痛是一种反复发作的头痛，其可以持续4-72小时。偏头痛发作主要是单侧的，最初为迟钝性的，然后发展为中等至严重程度的博动性头痛。偏头痛所伴发的典型症状为对光和噪音的高度敏感，面部苍白，在先兆阶段带有和不带有神经性病灶缺陷的恶心和呕吐。没有先兆的偏头痛(常见型)有别于带有先兆的偏头痛(传统型)，后者在每次发作时均以出现闪光盲点开始。如果这种视觉失调持续数天或有视网膜、基底、眼肌麻痹、失语或偏瘫性头痛等已知特定形式的其它神经病灶症状出现的话，则为复合型偏头痛。有关偏头痛的致病机理存在各种观点。早期的血液动力学观点认为，最初的神经缺陷是由颅内区域血管收缩引起的，随后的博动性头痛是由经眼神经和三叉神经疼痛传导的颅外血管舒张引起的，这一观点对偏头痛的解释是不充分的。在带有先兆的偏头痛发作时，大脑区域血流在枕骨部降低，伴有个体动脉供应范围过度射出的皮质血量减少的慢发作偏头痛使得我们有理由相信其涉及的不仅是血管舒缩，还有对应于所谓的“扩散性抑郁”的电生理现象(Spierings ELH(1988)；在偏头痛理解方面的最新进展，头痛28655-658)。其它发现使得我们有理由相信伴发的头痛不仅颅外血管舒张引起，还可由疼痛域值的中心降低引起，即由有害刺激之后，在脊柱索细胞和脑干细胞中被活化的所谓的直接早期基因(immediate early genes)(IEGs)引起(Zimmermann，M．(1995)；Neurobiologie desSchmerzsystemsNeuroforum 1／9534-45)。另一个理论“神经原性炎症模型”提供了解释偏头痛发作期间血流改变和血管疼痛敏感性增加的可能性。因此，疼痛敏感性增加是由三叉神经血管系统的感觉血管周纤维的敏感性增加引起的。由于这种敏感性增加，通常不能诱导疼痛感觉的血管博动成为一种强疼痛刺激，并引起随脉搏搏动的偏头痛。神经原性炎症是由脑(脊)膜血管的血管周神经纤维的有害刺激引起的。从神经末端(其可能为同时的伤害感受器)分泌出可以诱导神经原性炎症的神经肽，例如P物质，神经激肽A以及CGRP(与降钙素基因有关的肽类)。CGRP还可被检出用于指示偏头痛发作时头部静脉血的增加程度。神经肽分泌的结果是建立一个动态的恶性循环肽释放-血管舒张以及毛细血管渗透性增加-对伤害感受器的刺激增加-肽释放增加。活性化合物及舒马曲坦和麦角生物碱抑制神经肽的释放，因此干扰了疼痛诱导循环(Zimmermann，M．Chronische Schmerzen und ihre Ursachen，Deutsches Arzteblatt 93，43号，1996A-2749-2752)。其它发现支持初级神经原性下丘脑功能失调的说法，在偏头痛发作期间，来自脑干Raphe’s核的分泌量有所减少的血管活性5-羟色胺具有关键的作用(Ferrari MD等人，(1989)偏头痛中的5-羟色胺代谢，神经病学391239-1242；Pramod R．，等人(1989)5-HT1-样受体激动剂以及偏头痛的病理生理学，药理学趋势10，200-204)。尽管存在许多假设和复杂的模型想象，偏头痛的发病机理至今仍未搞清。偏头痛的发生是由多因素造成的，其带有遗传性，并有外部(例如酒精)和内部(例如激素)的触发机制。尽管心理因素可以诱发偏头痛，但其不属于身心失调。已知大量含有单个活性化合物或一些以固定组合存在的活性化合物的制剂可以用于偏头痛的治疗。通常，推荐使用象灭吐灵或哌双咪酮本身或与非鸦片类止痛剂(例如乙酰水杨酸、扑热息痛、布洛芬或萘普生)相结合的止吐剂来治疗偏头痛发作。在中等严重至严重的偏头痛发作时，选择与麦角生物碱(例如麦角胺或二氢麦角胺或舒马曲坦)组合的止吐剂。麦角胺或二氢麦角胺常见的副作用是恶心、干呕、呕吐、头痛、肌肉疼痛以及通常的发冷，因此在偏头痛继续发作的错误假设下，可以导致重复使用这类制剂，并引起药物过量。经常使用的结果是继续出现头痛，该结果导致了麦角胺的滥用。可能会出现的严重副作用是循环失调、冠心病(CHD)、动脉闭合疾病(AOD)、高血压以及咽痛症状。麦角生物碱不能用于怀孕和泌乳期间的妇女及12岁以下的儿童。舒马曲坦及其衍生物(阿莫曲坦、依莱曲坦、纳雷曲坦、利托曲坦、佐咪曲坦)是有效的偏头痛治疗剂，当采用口服给药时，它们的效果要优于麦角胺、乙酰水杨酸或扑热息痛等单个物质。儿童、怀孕和泌乳期间的妇女、65岁以上的老年人及有冠心病的病人禁用舒马曲坦。可能发生的副作用有压迫感和发热感、感觉身体虚弱、胸部紧张、高血压、冠心痛(CHD)、心肌梗死以及心绞痛。由于在偏头痛期间，胃排空被抑制或速度相当慢，因与小肠相比，胃的吸收面积相对较小并且血管化程度也明显偏小，故作为药物的吸收部位，胃具有次级重要性，所以在偏头痛发作时，出现了止痛药物的吸收不足或被高度延迟。借助灭吐灵和哌双咪酮的动力学，可以加速胃排空及对止痛剂的吸收。在偏头痛治疗中，灭吐灵和哌双咪酮具有它们的有效性，然而，这不仅仅是因为它们的动力学作用，还因为它们抵抗诸如恶心和呕吐症状的作用，这些症状是偏头痛发作时经常伴发的。偏头痛的药物治疗只能缓解症状，但不能治愈。不主张使用非鸦片类止痛剂的混合制剂及麦角生物碱类的混合制剂，因为当需要长期使用，尤其是需要每日使用时，它们反过来可以产生头痛。另外，长期使用止痛剂组合物的结果是可能导致肝和肾损伤，例如所谓的止痛剂肾病。通常，由于鸦片类止痛剂的滥用和依赖性，它们不适于治疗偏头痛。下列特定组合是从治疗偏头痛的专利文献中得到的-扑热息痛和灭吐灵(EP 011 489，EP 011 490，US 5 437 874，EP 695546，EP 774 253)-乙酰水杨酸或其L-赖氨酸乙酰水杨酸酯和甲氧氯普胺(EP 606 031)-止痛剂(例如乙酰水杨酸)，止吐剂(例如灭吐灵)以及蚁酸(CA 20 20018)上述专利文献中的止痛结合通常用于治疗偏头痛发作。但它们不适于治疗中等至严重程度的偏头痛。在严重的偏头痛发作时，一般采用麦角生物碱与止吐剂或舒马曲坦的结合。在用麦角生物碱或舒马曲坦进行治疗时，一个不利的方面是在一些情况下会出现严重的心血管副作用，例如心绞痛，冠心病(CHD)，高血压以及心肌梗死。因此开发可以有效作用于中等严重至严重程度偏头痛发作且具有较少副作用的可靠止痛剂的需求依然存在。因此本专利技术的目标是提供对中等严重至严重程度偏头痛发作具有改善疗效的药物。因此本专利技术涉及专利权利要求中所要求的主题内容。曲马朵(1RS，2RS)-2-1-(3-甲氧基苯基)环己醇是可以用于治疗中等严重至严重程度疼痛发作的有效止痛剂。曲马朵属于弱活性鸦片类物质。曲马朵区别于其它鸦片类物质的一个特点是就止痛作用而言它的耐药性发展很慢，并缺少鸦片类物质典型的副作用，并且具有极低的依赖性。曲马朵的止痛作用包括鸦片类物质和非鸦片类物质，后本文档来自技高网...

【技术保护点】
含有至少一种促动力学活性止吐剂或其药用盐类及曲马朵，其对映体或药用盐类的药物组合物用于制备治疗偏头痛或类偏头痛药物的用途。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：M拉伯，
申请(专利权)人：维亚特里斯两合公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]