乙酰半胱氨酸药物组合物及其制备方法技术

本发明专利技术的目的在于提供更稳定的乙酰半胱氨酸药物组合物及其制备方法。乙酰半胱氨酸药物组合物包含乙酰半胱氨酸和医学上可接受的辅料，该组合物水溶液的pH值为7.0～7.5。

N-acetylcysteine pharmaceutical composition and preparation method thereof

The aim of the invention is to provide a more stable N-acetylcysteine drug composition and a process for the preparation thereof. The N-acetylcysteine drug composition comprises N-acetylcysteine and a medically acceptable excipient, and the pH value of the aqueous solution of the composition is 7 to 7.5.

【技术实现步骤摘要】
乙酰半胱氨酸药物组合物及其制备方法
本专利技术属于制药领域，具体而言，涉及更稳定的乙酰半胱氨酸药物组合物及其制备方法。
技术介绍
乙酰半胱氨酸为白色结晶性粉末，有类似蒜的臭气，味酸，有引湿性，熔点101～107℃，在水或乙醇中易溶。分子量为163.2，分子式为C5H8NO3S，CAS号为616-81-1，并且具有下列化学结构。2004年11月，CumberlandPharmaceuticals公司在美国上市了乙酰半胱氨酸注射液“Acetadote”(NDA021539)，其为预防或减轻对乙酰氨基酚过量所致潜在肝损害的标准用药。对乙酰氨基酚是许多处方类止痛药物以及非处方类止痛药物和感冒、发热治疗药物的常用组分，过剂量(日用量大于4000mg)会造成严重甚至致死性的肝损害。然而，乙酰半胱氨酸在溶液中及暴露于空气时容易被氧化和降解。根据BP2013年版收载的质量标准，乙酰半胱氨酸降解产生的已知杂质主要有4个，分别为：杂质A：L-半胱氨酸，杂质B：L-胱氨酸，杂质C：N’N-二乙酰胱氨酸，杂质D：N’S-二乙酰半胱氨酸。分子结构式分别如下式Ⅰ～Ⅳ所示。其中，杂质C主要因氧化作用而降解产生，杂质B和杂质D受高温和pH值影响而产生，杂质A由杂质B的二硫键断裂而产生，二者可在一定条件下相互转化。已知空气中或水溶液中的氧对乙酰半胱氨酸的稳定性有重大影响，例如，申请人为坎伯兰医药品股份有限公司(美国)、国际申请号为PCT/U2006/020681、中国境内申请号为20111016526.5并已取得授权的专利通过“配制溶液时使用脱气水，并通过用氮气置换氧气使对空气的暴露最小化，使该溶液通过0.2μm灭菌过滤器，将产物装入管瓶或安瓿中，并且暴露于用氮气置换了顶部空间以使其最小化的氧气”来避免乙酰半胱氨酸水溶液在配制过程中和储存过程中被氧化，从而提高了乙酰半胱氨酸水溶性药物组合物的稳定性。而且，该专利还利用过滤灭菌来避免乙酰半胱氨酸水溶性药物组合物在用于注射剂时进行高温灭菌所带来的主药降解风险，最大程度提高了乙酰半胱氨酸水溶性药物组合物的稳定性。另外，美国专利5807884公开了使用螯合剂EDTA来改善乙酰半胱氨酸在糖浆剂剂型中的高反应性，美国专利6114387公开了EDTA在固体剂型中稳定乙酰半胱氨酸的应用。市场上的乙酰半胱氨酸水溶液，例如商品名为的乙酰半胱氨酸水溶液，也通过乙二胺四乙酸二钠盐来提高药物的稳定性。EDTA是广泛使用的螯合剂，通常被称为乙二胺四乙酸，其分子量为282.24。现有文献还对乙酰半胱氨酸水溶液的pH值进行了相关报道，例如在BP2013年版收载的AcetylcysteineInjection质量标准中规定其pH值范围为6.5～7.5，FDA批准的说明书要求其pH值范围为6.0～7.5，美国坎伯兰公司在其申请的专利号为CN102266316A(国际申请号为PCT/U2006/020691)的专利说明书中提到了6～8的pH值范围，并在实施例中测试了pH值为6.8时的稳定性。然而，迄今为止，并没有公开的技术文献对乙酰半胱氨酸水溶液相关组合物的pH值进行细致研究。
技术实现思路
含有乙酰半胱氨酸的水溶性药物组合物虽然在pH值为6～8的范围内基本保持稳定性良好，但专利技术人经过系统而深入的研究，意外发现：当将其pH值严格控制在7.0～7.5的范围内(生产工艺上是可控的)时，组合物的稳定性更加良好，产生的杂质更少，质量更加稳定。这对该药物组合物在临床上的安全应用有重大意义。具体而言，本专利技术提供以下技术方案。(1)乙酰半胱氨酸药物组合物，包含乙酰半胱氨酸和医学上可接受的辅料，其特征在于，组合物水溶液的pH值为7.0～7.5，进一步优选为7.2；(2)如(1)所述的乙酰半胱氨酸药物组合物，其中，医学上可接受的辅料包括pH调节剂、注射用水等；(3)如(1)或(2)所述的乙酰半胱氨酸药物组合物，其中，还包含螯合剂，螯合剂用量为0～0.0005g/ml；(4)如(1)至(3)所述的乙酰半胱氨酸药物组合物，其中，螯合剂选自EDTA及其药用盐、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸，EDTA为依地酸(乙二胺四乙酸)，EDTA的药用盐包括依地酸钙钠、依地酸二钠、依地酸钠等；(5)如(1)至(4)所述的乙酰半胱氨酸药物组合物，其中，螯合剂为依地酸钙钠；(6)如(1)至(5)所述的乙酰半胱氨酸药物组合物，其中，螯合剂用量优选为0，即不含螯合剂；(7)如(1)至(6)所述的乙酰半胱氨酸药物组合物，其中，pH调节剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、氨水、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾中的1种或2种以上，优选为氢氧化钠；(8)乙酰半胱氨酸药物组合物的制备方法，包括以下步骤：在全程充惰性气体的状态下，将(A)乙酰半胱氨酸或(B)乙酰半胱氨酸和螯合剂添加到脱除氧气的注射用水中，搅拌使其溶解，然后使用pH调节剂来调节溶液的pH值，添加脱除氧气的注射用水进行定容，之后使用0.2μm的过滤器进行过滤，分装后，于瓶内充惰性气体，进行密封。上述惰性气体可以为氮气、稀有气体等，但优选氮气，进一步优选99.999％纯度及以上的氮气。根据本专利技术，可以取得以下优异的技术效果：(1)与现有技术相比，pH值在7.0～7.5范围内的乙酰半胱氨酸药物组合物的稳定性更加良好，产生的杂质更少，质量更加稳定；(2)显著提高了乙酰半胱氨酸药物组合物在临床应用上的安全性。具体实施方式按照表1及表2所列处方，对配液容器、管道预先充氮气除氧，并保持在液面下持续充氮气的状态下，将乙酰半胱氨酸、依地酸钙钠加入至约配制总量60％的经充氮气脱氧处理的注射用水中，搅拌使其溶解，加入用脱氧注射用水配制的20％的氢氧化钠溶液来调节pH值，加脱氧处理的注射用水至全量，搅拌混匀，药液利用0.2μm的过滤器进行过滤，以10ml/支的剂量分装于预充氮气的10ml安瓿瓶中，充氮熔封后即得。表1实施例处方组成处方实施例1实施例2实施例3实施例4实施例5实施例6实施例7实施例8乙酰半胱氨酸(kg)12222222依地酸钙钠(g)54000333调节pH值7.27.27.07.27.57.07.27.5配液总体积(L)1010101010101010表2比较例处方组成取实施例和比较例各处方样品，分别按英国药典2009年版和2013年版收载的AcetylcysteineInjection质量标准方法进行检测，并于40℃条件下放置6个月，分别于3、6月取样检测，检测方法参考英国药典2009年版和2013年版收载的AcetylcysteineInjection质量标准方法，分别检测样品中硫化氢及有关杂质L-胱氨酸、L-半胱氨酸、N’N-二乙酰胱氨酸、N’S-二乙酰半胱氨酸等质量指标，结果参见表3～表5。有关物质检测方法如下：所有溶液均应临用新制。精密量取本品，加流动相稀释制成每1ml中含乙酰半胱氨酸2mg的溶液，作为供试品溶液；另取L-半胱氨酸、L-胱氨酸、N’N-二乙酰胱氨酸、N’S-二乙酰半胱氨酸对照品，精密称定，加1mol/L盐酸溶液适量溶解后，用流动相稀释制成每1ml中分别含L-胱氨酸、L-半胱氨酸、N’N-二乙酰胱氨酸、N’S-二乙酰半胱氨酸10ug的溶液，作为对照品溶液。利本文档来自技高网...

【技术保护点】
乙酰半胱氨酸药物组合物，包含乙酰半胱氨酸和医学上可接受的辅料，其特征在于，组合物水溶液的pH值为7.0～7.5。

【技术特征摘要】
1.乙酰半胱氨酸药物组合物，包含乙酰半胱氨酸和医学上可接受的辅料，其特征在于，组合物水溶液的pH值为7.0～7.5。2.根据权利要求1所述的乙酰半胱氨酸药物组合物，其特征在于，组合物水溶液的pH值为7.2。3.根据权利要求1或2所述的乙酰半胱氨酸药物组合物，其中，所述医学上可接受的辅料包括pH调节剂、注射用水。4.根据权利要求3所述的乙酰半胱氨酸药物组合物，其中，还包含螯合剂，螯合剂用量为0～0.0005g/ml。5.根据权利要求4所述的乙酰半胱氨酸药物组合物，其中，所述螯合剂选自EDTA及其药用盐、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸。6.根据权利要求4或5所述的乙酰半胱氨酸药物组合物，其中，所述螯合剂为依地酸钙钠。7.根据权利要求4或5所述的乙酰半胱氨...

【专利技术属性】
技术研发人员：王冬生，李琴，胡军，刘烽，张勇，
申请(专利权)人：西藏卫信康医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：西藏,54