一种乙酰半胱氨酸注射液及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种乙酰半胱氨酸注射液，其含有稳定剂量的氨丁三醇；还涉及这种注射液的制备方法。本发明专利技术的乙酰半胱氨酸注射液致敏性低，并且在高温（１１５℃，３０分钟）灭菌后和长期存放后仍然能够保持稳定不分解，其ｐＨ值亦能在长期存放后保持稳定。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种乙酰半胱氨酸制剂，具体而言涉及一种乙酰半胱氨 酸注射液及其制备方法。乙酰半胱氨酸(Acetylcysteine, N-乙酰基-3-巯基丙氨)为还原型谷胱甘肽(GSH)的前体，属体内氧自由基清除剂。其肝脏保护 作用的机制尚不十分清楚，可能与维持或恢复谷胱甘肽水平有关。另外， 乙酰半胱氨酸也可能通过改善血液动力学和氧输送能力，扩张微循环发 挥肝脏保护作用。乙酰半胱氨酸(MC)的大多数有益的效应源于其具有减少细胞外 胱氨酸转化为半胱氨酸的能力，以及可作为巯基代谢的来源。乙酰半胱 氨酸能刺激谷胱甘肽(GSH)合成，增强GSH-S-基转移酶的活性，促进解 毒以及对氧自由基反应的直接作用。体内及体外的证据均提示，乙酰半 胱氨酸能提高细胞内GSH的生物合成。在细胞培养实验中，乙酰半胱氨 酸从GSH生物合成的培养基中促进胱氨酸的摄取。在体内，乙酰半胱氨 酸能提高红细胞、肝细胞、肺脏细胞的细胞内GSH的水平以及补充实验 性GSH贮存的耗损。乙酰半胱氨酸纠正胆道梗阻大鼠的GSH浓度导致对膜的流动性以 及过氧化氢酶、线粒体超氧化物歧化酶、不同形式的GSH过氧化物酶的 重要保护作用。这些效应提示乙酰半胱氨酸可能是一种保护胆道梗阻患 者肝功能的有效药物。乙酰半胱氨酸在当GSH需要增加时显示出对GSH 合成的支持。表明乙酰半胱氨酸在GSH缺少的状态下才能发挥促进GSH 合成的作用。在实验条件下乙酰半胱氨酸还能提高单磷酸环鸟苷的浓肾景技术H 陽c度。Harrison等报道了乙酰半胱氨酸通过提高内源性血管扩张剂一氧 化氮水平及增加可溶性鸟苷酸环化酶系统活性而在急性肝功能衰竭时 表现出良好的血液动力学活性。Nagasaki等报道乙酰半胱氨酸能保护 GSH缺失时的肝损伤，而且能维护缺血/再灌注损伤时肝脏的完整性。 此作用不是作为GSH生物合成的底物而是作为直接的自由基清除剂而 发挥的，且与其直接抑制库普弗细胞激活有关。有研究表明乙酰半胱氨 酸可以阻断细胞凋亡的过程。其机制是乙酰半胱氨酸能清除参入凋亡信 号转导的活性氧中间体；作为还原型GSH的前体提供抗细胞毒性的作 用；还可以干扰凋亡出现后下游的信号。乙酰半胱氨酸的制剂在临床上应用比较广泛，已知具有祛痰止咳功 效。现亦开始应用于治疗各种肝脏疾病，特别是肝功能衰竭。但乙酰半胱氨酸注射液在使用时易引起机体过敏反应，包括皮肤瘙 痒、红瘆等。为此，本领域亟需获得致敏性低的乙酰半胱氨酸注射用水 溶液，而制备致敏性低的乙酰半胱氨酸注射液难度极大， 一直是制药界 亟待攻克的难题。
技术实现思路
本专利技术人在研制过程中意外地发现，将稳定剂量的氨丁三醇OH 〈，,2添加至乙酰半胱氨酸溶液中，可以获得一种稳定的乙酰半胱氨酸注射 液，从而成功地解决了上述乙酰半胱氨酸注射液易引起过敏反应的问 题。因此，本专利技术提供了一种致敏性低的乙酰半胱氨酸注射液，其中含有 稳定剂量的氨丁三醇。本专利技术还提供了上述乙酰半胱氨酸注射液的制备方法。所述方法包 括如下步骤1)在通氮保护条件下，配制含有除乙酰半胱氨酸之外的所有成分的水溶液;2) 在通氮保护条件下，配制乙酰半胱氨酸水溶液，并用氢氧化钠水 溶液调pH至6-8;3) 在通氮保护条件下，将步骤1)制得的溶液与步骤2)制得的溶液混 合调pH至6-8，过滤、灌装后灭菌。具体实施方式本专利技术提供了 一种致敏性低的乙酰半胱氨酸注射液，其中^^有稳定剂 量的氨丁三醇。在本专利技术的优选实施方案中，氨丁三醇在上述乙酰半胱氨酸注射液中 的浓度为0.01% - 2. 0%(W/V)，以乙酰半胱氨酸注射液的体积计。在一 个更优选的实施方案中，氨丁三醇在上述乙酰半胱氨酸注射液中的浓度为 0. 05%-0. 5%(W/V)。在本专利技术的优选实施方案中，所述乙酰半胱氨酸注射液还包括抗氧 化剂和渗透压调节剂。在本专利技术的优选实施方案中，上述抗氧化剂可选自乙二胺四乙酸二 钠、乙二胺四乙酸4丐钠或其混合物，它们的总浓度优选为0.001%-0. 1% (W/V)。在本专利技术的优选实施方案中，上述渗透压调节剂可以是氯化钠，其浓度优选为0.2-1. oyw/v)。在本专利技术的优选实施方案中，所述乙酰半胱氨酸注射液中乙酰半胱氨酸浓度为1% - 50%(W/V),在一个更优选的实施方案中，所述乙酰半 胱氨酸注射液中乙酰半胱氨酸浓度为1% - 20'/fl(W/V)。在本专利技术的优选实施方案中，所述乙酰半胱氨酸注射液的渗透压为 250 - 350 m0smol/kg， pH为6. 0 - 8.0。优选地，其有关物质总含量不 超过5%，以该注射液中所含的乙酰半胱氨酸的重量计。本说明书中所使用的术语有关物质与中国药典2000年版二部附 录XI X中记载的药物稳定性试验指导原则中的所述有关物质的定 义相同，是指乙酰半胱氨酸的分解产物及其他变化所产生的物质。本专利技术还提供了上述乙酰半胱氨酸注射液的制备方法。所述方法包 括如下步骤1) 在通氮保护条件下，配制含有除乙酰半胱氨酸之外的所有成分的水溶液；2) 在通氮保护条件下，配制乙酰半胱氨酸水溶液，并用氩氧化钠水 溶液调pH至6-8;3) 在通氮保护条件下，将步骤1)制得的溶液与步骤2)制得的溶液混 合调pH至6-8，过滤、灌装后灭菌。优选的灭菌条件为就注射液而言的常规灭菌条件，例如，115'C下 灭菌30分钟。本专利技术乙酰半胱氨酸注射液中的乙酰半胱氨酸致敏性低，并且在高 温(115'C， 30分钟)灭菌后和长期存放后仍然能够保持稳定不分解，其 pH值亦能在长期存放后保持稳定。乙酰半胱氨酸注射液质量测定方法(乙酰半胱氨酸及有关物质含量 测定方法)按照如下方法测定乙酰半胱氨酸注射液中乙酰半胱氨酸和有关物 质的含量，以对注射液的质量进行评价。乙酰半胱氨酸含量测定按照中国药典2000年版二部附录V D中记载的高效液相色谱法进 行测定。色谙法测试条件以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，曱醇-0. 02mol/L戊垸磺酸钠 的0. 5%硫酸铵溶液(1: 9)并用2mol/L盐酸溶液调节PH值至2. 0为流 动相；检测波长为205 nm。理论塔板数按乙酰半胱氨酸峰计算应不低 于2000。测定方法精密量取乙酰半胱氨酸适量，加流动相制成每lml中含乙酰半胱氨 酸8(Ug的溶液，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液，准确量取上 述溶液20jjl，注入液相色谱仪，记录色谱图；另精密称取经减压干燥 至恒重的乙酰半胱氨酸对照品，同法测定，按外标法以峰面积计算得乙 酰半胱氨酸含量。有关物质取乙酰半胱氨酸适量，加流动相稀释制成lml中含乙酰半胱氨酸 2mg的溶液(l),另分别称取乙酰半胱氨酸适量，加流动相制成每lml 中含2mg的溶液(2)，溶液(2)室温放置2小时成溶液(3)。再取L-半胱 氨酸20mg与L-胱氨酸20mg，加lmol/L盐酸溶液10ml溶解。再加乙酰 半胱氨酸40mg溶解后，立即用流动相稀释制成每lml中各含L-半胱氨 酸、L-胱氨酸及乙酰半胱氨酸分别为10 ju g、 10 H g及20 ju g的溶液(4)。 除溶液(3)应在室温放置2小时，其他溶液均应在分析前临时制备。按照中国药典2000年版二部附录V D的高效液相色谱法，以十八 烷基硅烷键合硅胶为填充剂，曱醇-0. 02mol/L戊烷本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种乙酰半胱氨酸注射液，其特征在于，所述注射液中含有稳定剂量的氨丁三醇。

【技术特征摘要】
1.一种乙酰半胱氨酸注射液，其特征在于，所述注射液中含有稳定剂量的氨丁三醇。2. 根据权利要求1的乙酰半胱氨酸注射液，其特征在于，所述氨丁三醇的 量为0. 01% - 2. 0% (W/V),优选为0. 05%-0. 5% (W/V)，以乙酰半胱氨酸 注射液的体积计。3. 根据权利要求1的乙酰半胱氨酸注射液，其特征在于所述注射液还含有 抗氧化剂和渗透压调节剂。4. 根椐权利要求3的乙酰半胱氨酸注射液，其特征在于所述抗氧化剂选自 乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸4丐钠或它们的混合物，所述抗氧4t剂 的总浓度为0. 001°/。 - 0.1% (W/V)。5. 根据权利要求3的乙酰半胱氨酸注射液，其特征在于所述渗透压调节剂 为氯化钠，其浓度为0. 2 - 1. 0°/。(W/V)。6. 根据权利要求1的乙酰半胱氨酸注射液，其特征在于所述乙酰半胱氨酸 浓度为1% 一 50%訓，优选为1°/...

【专利技术属性】
技术研发人员：金三九，蔡新，楼金芳，
申请(专利权)人：上海国创医药有限公司，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]