含有血管紧张素转化酶抑制剂雷米普利和二氢吡啶类化合物的新药物组合物制造技术

一种药物组合物，其是ＡＣＥ抑制剂雷米普利和一种二氢吡啶类化合物（非洛地平、尼群的平、硝苯啶和拉西地平）钙拮抗剂的结合体。该药物组合物用于治疗高血压。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术的新药物组合物涉及一种口服给药用的新药物制剂 以及这种药物制剂在治疗哺乳动物(包括人)高血压和心血管 系统疾病以及其继发效应中的用途。本专利技术也涉及组合物及制 备所述药物制剂的方法。该药物制剂是长效血管紧张素转化酶 (ACB )抑制剂-雷米普利的瞬时释放形式和二氢吡^类钙拮 扰剂(即，钙通道阻滞剂-二氢吡啶类化合物)的缓释形式的 —种固定单位剂量形式。本专利技术也涉及固体制剂，其是长效ACE抑制剂雷米普利的 瞬时释放形式及二氢吡啶类化合物如血管选择性药物非洛地平 的缓释形式(其具备每日给药一次后效果可达24小时的特性) 的固定结合，本专利技术的药物制剂在高血压的治疗中可保持良好 的治疗作用(即使当活性药物以低剂量给药时)。该药物制剂 可降低与剂量相关的不良作用，其是由单独给予离剂量的每一 药物所引起。本专利技术的药物制剂可简化给药方案，改善患者的 侬从性。
技术介绍
ACE抑制剂是一类可抑制血管紧张素I转化为活性血管紧张 素II的化合物，同时其可抑制活性血管扩张药-缓激肽的分 解.这两种机制可引起血管扩张。这些化合物在EP 158927， EP 317878， US 4,743, 450及US 4， 857, 520中有所描述，雷米 普利(公幵在EP 079022 )是一种长效的ACE抑制剂.它的活性 代谢物是游离的酸性雷米普利at,其在给予雷米普利后在体内 获得。在髙血压患者中，已知应用雷米普利可导致外周动脉耐 受性的降低，从而可降低血压而没有心率的代偿性增加.目前 其用于治疗高血压和充血性心力衮竭.另外，雷米普利可降低 急性心肌梗塞后出现充血性心力衮竭临床症状的患者的死亡 率。已表明雷米普利比其它许多ACE抑制剂具有很多优越性， 这归因于它可显著抑制组织中的ACE,因此具有器官(如心脏、肺和肾)保护作用，.雷米普利对髙温、潮湿或压力敏感，因此在制备成药物制 剂时霈要特别注意以保持其稳定性(US 5,151, 433 ).钙拮抗剂是一类影响钙离子内流入细胞，特别是平滑肌细 胞的化合物.对二5l吡啶类的这些化合物已描述在例如GB 1358951 (尼群的平)，US 3,644,627 (硝苯啶〉，EP 007293 (非洛地平)和GB 2164336 (拉西地平)中.是头痛、咳嗽、外周浮肿、潮红、头晕、疲劳和恶心，一些二氣吡啶，例如硝苯啶和非洛地平见光分解，因此， 当使用和配制成药物制剂时霜要特别注意以保持其稳定性.ACE抑制剂和二氢吡啶类,丐拮抗剂联合治疗髙血压已公开 在例如EP 488059， EP 180785和EP 265685上。Bainbridge, A. D. et al (Br.丄CUn， Pharraac. 1993, 36: 323-330)研究了以分离剂量形式自由结合的血管紧张素转 化酶抑制剂雷米普利和二氢吡啶类钙通道拮抗剂非洛地平的缓 释制剂的应用。US 4， 703， 038中公开了某些ACE抑制剂和某些二氣吡唆类 化合物(包括尼群的平和非洛地平)的口服给药用固体结合形 式。该文献同时也描述了使用这些结合形式治疗人类高血压的 方法.伹是US 4， 703，038中没有公幵雷米普利作为一种ACE抑 制剂，而且其也没有描述应用二氢吡啶类缓释制剂.'US 5,236，933中描述了联合使用某些ACE抑制剂(包括雷米普利)和某些钙拮抗剂(如非洛地平)来预防和/或治疗蛋 白尿症。
技术实现思路
本文所用的术语瞬时释放定义了符合usp xxn中<711〉溶解标准(()=75°/。，时间间隔为60分钟，溶解介质 为下述实施例5 - 8中的一种)的活性药物成分的释放.本文所用术语缓释定义了活性药物成分经一段延长时 间(即逾6小时，由下述实施例5-8中所述的测试方法测得)后从该剂量形式中的溶出。本文所用的术语固定单位剂量形式定义了一种含有不 止一种活性药物组分的物理实例，该实例具有多相结构.或酸的含量有关.本专利技术提供了一种长效ACE抑制剂雷米普利或雷米普利可 药用盐的瞬时释放制剂以及选自非洛地平、尼群的平、硝苯啶 和拉西地平或其可药用盐的二氣吡啶类缓释制剂的口服给药用 的固体、固定单位的剂量形式，例如片剂或胶囊.所述固体、 固定单位剂量形式在每日给药一次后是有效的并且可以耐受. 最优选的二^吡啶类化合物为非洛地平或其药用盐.选择长效 ACE抑制剂雷米普利的瞬时释放形式和二氯吡啶的缓释制剂都有利于两种药物的最佳利用，因此降低了不良作用而同时又可 有效地对抗高血压，雷米普利相应的分子具有五个手性中心，因此其可有32种 不同的对映体形式.优选名为(2S, 3aS， 6aS)-l-[N-(S)-l-(乙 氧羰基)-3-苯基丙基]-L-丙氨酰].—八氣环戊[b]嗽咯-2-甲酸 的对映体.该化合物被称为雷米普利，雷米普利的可药用盐为例如可药用胺盐或者无机或有机酸 (例如HCl, HBr， H2S04,马来酸，宮马酸，酒石酸和柠搛酸)的盐，非洛地平具有一个手性中心，因此有两种不同的对映体形 式.S型的血管扩张作用比R型的血管扩张作用强.伹是，S型 及S型和R型的外消旋混合物都可使用.非洛地平的药用盐可以从无机和有机酸制备，所述酸包括 例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、楝脑确酸、柠槺酸、乙烯磺酸、 富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氣溴酸、氢氣酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲碘酸、粘酸、硝酸、paraoic酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸和对甲苯磺酸。缓释制剂可以例如制成一种亲水凝胶基质，活性物质包于其中，并且当其与水溶液接触时会膨胀，从而使活性物质通过扩散和/或磨擦释放出.当剂量形式的挤压部分包含本专利技术的物质时，为了防止雷米普利物质在储存中遇湿分解或者在生产过程中挤压分解，其优选为粉末包衣.二氢吡啶为光敏物质，因此将其用包衣层保护。联合固定单位剂量形式中雷米普利的剂量范围是l -10mg,联合固定单位剂量形式中非洛地平的剂量范围是l -10mg，尼群的平为2-40mg，硝苯啶为5-70mg，拉西地平为l -8mg,联合固定单位剂量形式中最优选的剂量范围分别是雷米 普利l-5迈g，非洛地平l-5mg,尼群的平5-20mg，硝苯啶IO -60tng，拉西地平2-6mg.本专利技术一种优选的形式由口服给药用的固体固定单位剂量 形式组成，其是l 一 5mg长效ACE抑制剂雷米普利或其可药用盐 的瞬时释放形式与l _ 5aig血管选择性钙拮抗剂非洛地平或其可 药用盐的缓释形式的低剂量组合.本专利技术这种优选形式的特别 优选的剂量间隔是l - 3mg的雷米普利和l — 3mg的非洛地平，本 专利技术优选形式中雷米普利和非洛地平的优选剂量比为l: 1。本专利技术的药物制剂为每日给药一次，其利用ACE抑制剂雷 米普利瞬时释放形式及选自非洛地平、硝苯啶、尼群的平和拉西地平的二氢吡啶类化合物缓释形式的不同降压机制.本发 明药物制剂中雷米普利组分的生物利用度(通过雷米普利的血 药浓度测得)相当于单独给予相同组分时的生物利用度，见实 施例l。同样，药物制剂中二氣吡啶类组分的生物利用度也是等价的(通过相同的方法测得)，见实施例2.所检测片剂的 组成如实施例12所示.使用低剂量的两种活性组分及每日给药一次的本专利技术药物 制剂的二氢吡啶组分的缓释会降低本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种口服给药用药物制剂，其含有　　　　ａ）ＡＣＥ抑制剂雷米普利，或者其可药用盐及　　　　ｂ）选自非洛地平、尼群的平、硝苯啶和拉西地平的二氢吡啶类化合物，或者其可药用盐的结合体，　　　　其特征是　　　　１）雷米普利是瞬时释放形式　　　　２）二氢吡啶类化合物是缓释（ＥＲ）形式　　　　３）结合体是一种固体固定单位剂量形式。

【技术特征摘要】
SE 1994-9-2 9402924-6;SE 1994-9-2 9402925-31.一种口服给药用药物制剂，其含有a)ACE抑制剂雷米普利，或者其可药用盐及b)选自非洛地平、尼群的平、硝苯啶和拉西地平的二氢吡啶类化合物，或者其可药用盐的结合体，其特征是1)雷米普利是瞬时释放形式2)二氢吡啶类化合物是缓释(ER)形式3)结合体是一种固体固定单位剂量形式。2. 权利要求1的药物制剂，其中的二氢吡啶类化合物是非洛地平.3. 权利要求1的药物制剂，其中的二氣吡啶类化合物是尼群的平。4. 权利要求1的药物制剂，其中的二氢吡啶类化合物是硝苯啶，5. 权利要求l的药物制剂，其中的二象吡啶类化合物是拉西地 平.6. 权利要求1至5中任一药物制剂，其中雷米普利或者其可药用盐的含量为每剂量单位1至10邮，二氢吡啶类化合物或者其可 药用盐的含量为每剂量单位l至70mg,7. 权利要求1至6中任一药物制剂，其中雷米苷利或者其可药用 盐的含量为每剂量单位l至5mg， 二氡吡啶类化合物或者其可药 用盐的含量为每剂量单位l至60rag.8. 权利要求6中的药物制剂，其中雷米荤利或者其可药用盐及 二氢吡啶类化合物或者其可药用盐各自的含量为每剂量单位l- 5mg。9. 权利要求6中的药物制剂，其中雷米苷利或者其可药用盐及 二氢吡啶类化合物或者其可药用盐各自的含量为毎剂量单位l-3rag.10. 权利要求8至9的药物制剂，其中的组分剂量比为l: 1.11. 权利要求1至10中任一药物制剂，其中的ER制剂包含在一种 亲水凝胶基质中.12. 权利要求1至11中任一药物制剂，其中的固体固定单位剂量 形式是胶囊。13. 权利要求l至ll中任一药物制剂，其中的固体固定单位剂量 形式是片剂，...

【专利技术属性】
技术研发人员：B鲍尔，C卡尔松，PJ龙德伯格，B尼尔松，A山德伯格，A思克姆勒，
申请(专利权)人：阿斯特拉公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]