乙酰半胱氨酸在制备预防、治疗术后认知功能障碍和血脑屏障受损所介导脑病药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了乙酰半胱氨酸在制备预防、治疗术后认知功能障碍和血脑屏障受损所介导脑病药物中的应用，具体公开乙酰半胱胺酸在治疗麻醉及手术创伤打击后认知功能损伤中的用途。所述乙酰半胱胺酸提前在手术麻醉前应用，可以显著减轻麻醉和手术后与海马相关的恐惧记忆能力、新物体识别能力的降低。这种作用具体是通过乙酰半胱胺酸抑制外周基质金属蛋白酶‑9的水平，从而保护血脑屏障功能，并降低海马炎症因子上调水平而实现的。

Application of N-acetylcysteine in preparing anti encephalopathy drugs for preventing and treating postoperative cognitive dysfunction and blood brain barrier damage

The present invention discloses the preparation of N-acetylcysteine in the prevention and treatment of postoperative cognitive dysfunction and blood-brain barrier damage mediated by application of encephalopathy in drugs, use of specific public acetylcysteine on cognitive impairment in the treatment of anesthesia and surgical trauma after the attack. The acetyl cysteamine is applied in advance of anesthesia, and can significantly reduce the memory associated with hippocampus associated with anesthesia and surgery, as well as the reduction of the ability to recognize new objects. This effect is specific by acetyl cysteine inhibits peripheral matrix metalloproteinase 9 level, so as to protect the blood-brain barrier function, and decrease the level of inflammatory factors and the upregulation of hippocampus.

【技术实现步骤摘要】
乙酰半胱氨酸在制备预防、治疗术后认知功能障碍和血脑屏障受损所介导脑病药物中的应用
本专利技术属于制药领域，涉及乙酰半胱胺酸在治疗术后认知功能障碍药物领域的新用途，具体涉及在治疗麻醉和手术打击后记忆功能、新物体探索欲望下降方面中的用途。
技术介绍
术后认知功能障碍(POCD，PostoperativeCognitiveDysfunction)被认为是由麻醉、手术等多种因素共同作用所致的中枢神经功能减退。术后认知功能障碍(POCD)是中枢神经系统(CNS，CentralNervousSystem)在退变的基础上由麻醉和手术创伤诱发的中枢神经功能减退，目前的实验研究主要侧重于中枢神经炎症激活后对中枢神经的最终影响，关注的是手术创伤引起POCD的下游终末表现，但是手术创伤通过什么上游环节最终激活中枢神经炎症反应并不明确。CNS内本身缺乏抗原递呈细胞，血脑屏障(BBB，blood-brainbarrier)的存在又维持CNS内环境相对稳定，所以CNS被认为是免疫特赦器官(Immuneprivilege)，正常情况下无法直接感知并激活炎症反应。手术创伤促发外周炎症反应，只有破坏了CNS的内稳态机制才能进一步激活中枢神经系统的炎症级联反应，最终导致POCD。血脑屏障不仅是维持CNS内稳态的重要结构，也是沟通外周和中枢的调控界面，是导致POCD上游(手术创伤引起外周炎症反应)、下游(中枢神经炎症反应激活)相互沟通作用的中心环节。近年来，随着麻醉学科以及外科医疗技术的快速发展，高龄患者接受麻醉和手术治疗的安全性大大提高，但是老年患者术后认知功能障碍的发生率却日益增加，这一认知功能损伤短则存在数天或数月，长则持续数年甚至终身，严重影响病人术后的生存质量、职业功能以及社会功能。不仅给患者本人带来极大的精神痛苦以及身体上的折磨，同时也给其家人带来巨大的经济上的压力。在临床治疗方面，目前尚无值得推荐的简单而有效的治疗方法，一般采用注意营养、液体、电解质平衡和加强心理支持。此外，神经保护也认为是POCD的治疗方法之一，但是这些措施在临床治疗中却收效甚微。因此深入探索术后认知功能障碍的发生机制，尤其是尽快寻找有效的干预措施是当今医学界广泛关注的焦点和研究热点。近年来人们认识到脑保护的目标应从单一的神经保护转变为对神经血管单元的多种成分的保护，提出了神经血管单元(NVΜ，neurovascularunit)的概念。它的结构基础是神经元、血脑屏障(包括内皮细胞、内皮细胞之间的紧密连接、基底膜、星形胶质细胞的足突和周细胞)、小胶质细胞以及维持脑组织完整性的细胞外基质。其中血脑屏障是神经血管单元的核心组成部分，对维持脑内环境恒定、保障中枢神经系统的正常活动具有重要意义。近期研究发现，脑微血管内皮功能障碍与术后认知功能障碍的发生密切相关。手术创伤可诱发外周炎症因子高表达，导致全身炎症反应，进而破坏BBB的完整性。而脑内的微血管内皮细胞可能是全身性炎症反应作用于BBB的靶点。研究发现，包括TNF-α在内的炎性因子能够损伤内皮细胞的功能并且穿透血脑屏障，TNF-α可引起血脑屏障的破坏以及脑内纤维蛋白原的沉积、脑内小胶质细胞活化，最终导致海马等脑区的功能紊乱；另一方面，近期实验还发现，七氟醚可加重手术诱导大鼠海马部位的BBB通透性增加，而反映内皮紧密连接的闭合蛋白occludin以及紧密连接蛋白claudin-5的含量也显著下降，老年大鼠发生认知功能的损伤。由此可见，BBB的完整性与POCD密切相关。有趣的是，术后认知功能障碍还在老年人群中呈高发状态，这和老龄患者BBB内皮细胞屏障应激能力、清除能力下调也密切相关。因此，血管内皮损伤导致血脑屏障功能破坏可能是是导致术后认知功能障碍的核心因素。最近的研究发现，基质金属蛋白酶9(MMP-9，MatrixMetalloproteinase-9)可能在在破坏血脑屏障中起到尤为重要的作用，参与多种疾病的病理进程。MMP-9隶属于基质金属蛋白酶(MMPs)家族，是一种蛋白水解酶，它由单核巨噬细胞、中性粒细胞、星形胶质细胞、小胶质细胞等多种细胞分泌，可降解细胞外很多种基质成分。此外，MMP-9又不仅仅被动地作为炎性反应的下游产物而出现，它还对许多促炎因子发挥正反馈作用，是炎性反应持续的重要“增效剂”。MMP-9的生成增加不仅可导致血脑屏障结构的破坏，还促进炎症反应的生成。基质金属蛋白酶介导多个病理过程中的血脑屏障破坏。缺血性卒中的再灌注阶段，其作用于血脑屏障内皮细胞之间的紧密连接和基底膜而导致血脑屏障受损，导致通透性增加和脑水肿形成，而利用MMP抑制剂可以减少紧密连接蛋白的降解减轻BBB功能紊乱，减轻脑水肿的发生发展。有趣的是，来自于临床的研究发现，在术后24h之内发生术后认知功能障碍的患者外周血中MMP-9水平显著升高，这一结果提示，MMP-9可能在在POCD的发生和发展中起到重要作用。其次，专利技术人还采用伊文氏蓝的检测方法探索了外周应用MMP-9抑制剂对于血脑屏障的保护性作用；结果发现，与单纯手术创伤组相比较，手术前静脉注射MMP-9抑制剂，可以显著减少小鼠的血脑屏障的渗漏现象。这说明，MMP-9对于围术期血脑屏障的损伤具有很好的保护性作用。但是由于MMP-9抑制剂作为试验用试剂，应用于临床还十分遥远，因此亟待寻找一种特别的“老药”造福现有患者。但是，由于MMP-9抑制剂作为试验用试剂，应用于临床还十分遥远，因此，利用相同作用机理，应用于由血脑屏障所参与介导的诸如术后认知障碍等疾病的药物亟待研发。
技术实现思路
本部分的目的在于概述本专利技术的实施例的一些方面以及简要介绍一些较佳实施例。在本部分以及本申请的说明书摘要和专利技术名称中可能会做些简化或省略以避免使本部分、说明书摘要和专利技术名称的目的模糊，而这种简化或省略不能用于限制本专利技术的范围。鉴于上述和/或现有制备治疗由手术麻醉诱导的认知功能损伤的药物的技术空白，提出了本专利技术。因此，本专利技术其中的一个目的是解决现有技术中的不足，提供乙酰半胱氨酸在制备治疗由手术麻醉诱导的认知功能损伤的药物中的应用。为解决上述技术问题，本专利技术提供了如下技术方案：乙酰半胱氨酸在制备治疗由手术麻醉诱导的认知功能损伤的药物中的应用。作为本专利技术所述应用的一种优选方案，其中：所述乙酰半胱氨酸，其为以乙酰半胱氨酸为活性成分，添加辅料或辅助性成分制备为制剂。作为本专利技术所述应用的一种优选方案，其中：所述乙酰半胱氨酸，其为将乙酰半胱氨酸与其他药物制成复方制剂。作为本专利技术所述应用的一种优选方案，其中：所述制剂，其为注射液、皮下埋植剂、片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊、口服液、缓释剂中的一种。作为本专利技术所述应用的一种优选方案，其中：所述复方制剂，其为注射液、皮下埋植剂、片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊、口服液、缓释剂中的一种。本专利技术的另一个目的是解决现有技术中的不足，提供一种乙酰半胱氨酸在制备治疗由血脑屏障受损所介导的脑病药物中的应用。为解决上述技术问题，本专利技术提供了如下技术方案：乙酰半胱氨酸在制备治疗由血脑屏障受损所介导的脑病药物中的应用。作为本专利技术所述应用的一种优选方案，其中：所述乙酰半胱氨酸，其为以乙酰半胱氨酸为活性成分，添加辅料或辅助性成分制备为制剂。作为本专利技术所述应用的一种优选方案，其中：所述乙酰半胱氨酸，其为将本文档来自技高网...

【技术保护点】
乙酰半胱氨酸在制备预防和治疗术后认知功能障碍的药物中的应用。

【技术特征摘要】
1.乙酰半胱氨酸在制备预防和治疗术后认知功能障碍的药物中的应用。2.如权利要求1所述应用，其特征在于：所述药物，其为以乙酰半胱氨酸作为唯一活性成分的制剂。3.如权利要求1所述应用，其特征在于：所述药物，其为将乙酰半胱氨酸与其他药物制成复方制剂。4.如权利要求2所述应用，其特征在于：所述制剂，其为注射液、皮下埋植剂、片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊、口服液、缓释剂中的一种。5.如权利要求3所述应用，其特征在于：所述复方制剂，其为注射液、皮下埋植剂、片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊、口服液、缓释剂中的一种。...

【专利技术属性】
技术研发人员：韩园，高灿，刘文涛，陈文裕，
申请(专利权)人：徐州医科大学，
类型：发明
国别省市：江苏,32